5-氟尿嘧啶-1-乙酸與二價(jià)金屬離子配合物研究

趙 強(qiáng)，廖天錄，董稼的

(甘肅工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程系，甘肅 天水 741025)

5-氟尿嘧啶為嘧啶類氟化物，是一種臨床上廣泛應(yīng)用的抗癌藥物, 能干擾核酸和DNA的合成，可引起腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)消化道癌、胃癌、肝癌等疾病有一定療效，但5-氟尿嘧啶對(duì)肝、腎、消化系統(tǒng)有較大的毒性。近年來，人們對(duì)5-氟尿嘧啶進(jìn)行了大量的改良工作，發(fā)現(xiàn)N-取代的5-氟尿嘧啶抗腫瘤作用優(yōu)于5-氟尿嘧啶[1]。5-氟尿嘧啶-1-乙酸(HL，其結(jié)構(gòu)見圖1所示)作為改良型低毒的5-氟尿嘧啶類衍生物備受關(guān)注，其與部分過渡金屬配合物的合成與表征已有報(bào)道[2]，但其在水溶液體系中物種組成及穩(wěn)定常數(shù)的研究卻較少。

使用pH電位滴定法測(cè)定配離子的穩(wěn)定常數(shù)是目前應(yīng)用最廣的辦法，結(jié)果比較準(zhǔn)確[3]。本實(shí)驗(yàn)在溫度25℃ , 離子強(qiáng)度為0.1 mol/L的 KNO3溶液，高純氮作保護(hù)氣體的實(shí)驗(yàn)條件下，用pH電位滴定法精確測(cè)定了5-氟尿嘧啶-1-乙酸的質(zhì)子化常數(shù)，確定了HL-M(II) (M = Cd、Fe、Co、Ni、Cu、Zn) 二元體系在實(shí)驗(yàn)條件下所存在的配合物及組成，并計(jì)算了其相應(yīng)的穩(wěn)定常數(shù)。

圖1 5-氟尿嘧啶-1-乙酸(HL)的結(jié)構(gòu)式

1 儀器及試劑

1)231型玻璃電極，232型甘汞電極， CS501型超級(jí)恒溫水浴， DAB-IB型數(shù)字式自動(dòng)滴定管。

2)NaOH、KNO3、5-氟尿嘧啶-1-乙酸、氮?dú)獾龋溆嗑鶠閷?shí)驗(yàn)所需分析純?cè)噭?/p>

2 方法及結(jié)果

2.1 溶液的配制及標(biāo)定

配制一定量NaOH溶液(用使Na2CO3得到充分沉淀的氫氧化鈉過飽和溶液稀釋)，以酚酞做指示劑，用基準(zhǔn)物質(zhì)鄰苯二甲酸氫鉀 (KHP) 對(duì)其進(jìn)行標(biāo)定；再以甲基橙做指示劑，用已知濃度的NaOH溶液標(biāo)定實(shí)驗(yàn)用HCl的濃度；過渡金屬離子M(II) 溶液以相應(yīng)分析純的氯化物(亞鐵離子用硫酸亞鐵銨晶體)溶于去離子水配制，并用標(biāo)準(zhǔn)EDTA溶液(用基準(zhǔn)鋅標(biāo)定其濃度)對(duì)其濃度進(jìn)行標(biāo)定[4-5]。5-氟尿嘧啶-1-乙酸溶液用重量法配制，所有的溶液配制均用去離子水。本實(shí)驗(yàn)所有溶液濃度如表1 所示。

表1 溶液濃度

2.2 玻璃電極的校正

在實(shí)驗(yàn)條件下，用0.1100 mol/L的NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定標(biāo)準(zhǔn)HCl溶液進(jìn)行玻璃電極的校正，準(zhǔn)確記錄所加NaOH溶液的體積V(mL) 及所測(cè)定的電動(dòng)勢(shì)E (mV) 值，直至被滴定體系pH ≈ 10時(shí)停止滴定。在相同實(shí)驗(yàn)條件下重復(fù)三次，所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用程序GLEE計(jì)算。滴定過程中E-V曲線和Gran函數(shù)曲線[6]，見圖2、3所示。

圖2 滴定過程的E-V曲線圖3 Gran 函數(shù)曲線

校正結(jié)果表明對(duì)5-氟尿嘧啶-1-乙酸質(zhì)子化常數(shù)的測(cè)定和HL-M(II) 二元體系各級(jí)穩(wěn)定常數(shù)Ki的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的玻璃電極的參數(shù)為：

E0= 392.8±0.1 mV S = 58.57 mV/pH (斜率因子：0.99)

2.3 5-氟尿嘧啶-1-乙酸質(zhì)子化常數(shù)的測(cè)定

用0.1100 mol/L的標(biāo)準(zhǔn)NaOH溶液滴定5-氟尿嘧啶-1-乙酸。在恒溫(25℃)夾套滴定池中加入3.00 mL 的支持酸HCl，5.00 mL 的支持電解質(zhì)KNO3, 加入HL 的體積分別為2.0mL、3.0mL、5.0mL，保持最初被滴定液體積50.0mL不變，在水溶液體系中測(cè)定5-氟尿嘧啶-1-乙酸的質(zhì)子化常數(shù)。用程序Hyperquad2000處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[7]，得其擬合曲線如圖4所示。

圖4 5-氟尿嘧啶-1-乙酸在水溶液體系中擬合曲線

從圖4中可以看到配體5-氟尿嘧啶-1-乙酸有兩個(gè)明顯突躍，即此配體有二級(jí)質(zhì)子電離常數(shù),通過計(jì)算得出穩(wěn)定常數(shù)為：① logβ011= 8.021 ± 0.007；② logβ012= 10.74 ± 0.01。

1)計(jì)算得pK1= 2.72，由文獻(xiàn)知苯甲酸電離常數(shù)Ka= 6.3×10-5(pKa=4.2007)，這是因?yàn)镹(1) 的強(qiáng)吸電性[8]，使羧基上的電子向環(huán)的方向偏移，8位上的氧氫之間的結(jié)合減弱，電離常數(shù)故而減小，所以一級(jí)解離的質(zhì)子是HL配體上羧基氫離子；2)pK2= 8.021, 根據(jù)文獻(xiàn) [10][11]，可知氨水(Kb= 1.8×10-5)和苯酚的解離常數(shù)的對(duì)數(shù)值分別是9.26、9.89。由于連接C(2) 、N(3)的是吸電子基團(tuán)，且氟尿嘧啶在水相中主要以雙酮形式存在[9]，由此推知當(dāng)溶液pH增大時(shí)，配體HL的二級(jí)質(zhì)子解離的是其N(3)或異構(gòu)體形式C(2)上的羥基氫離子，本文工作尚不能確定，有待作進(jìn)一步的研究。

2.4 5-氟尿嘧啶-1-乙酸-M(II)體系配合物穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定

將被滴定溶液按nM(II)/nHL=1∶1、1∶2和1∶3的比例加入滴定池，體系測(cè)定條件如表2所示：

表2 在25℃水溶液體系中 HL-M(II) 二元體系外加試劑的摩爾量

保持最初被滴定液體積50.00 mL不變，用0.1100 mol/L的標(biāo)準(zhǔn) NaOH 溶液滴定HL-M(II) 二元體系。固定5 mL配體5-氟尿嘧啶-1-乙酸的量，改變加入金屬離子的物質(zhì)的量進(jìn)行滴定，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用程序Hyperquad2000 處理。各二元體系穩(wěn)定常數(shù)的計(jì)算結(jié)果見表3。由表知 HL-M(II) 二元體系中均存在110(p:q:s)型配合物(其可能結(jié)構(gòu)如圖5所示)，Cu(II)有120型配合物存在。一般情況下，Cu(II) 易于形成四配位的平面正方形結(jié)構(gòu)，這一點(diǎn)在本實(shí)驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證。

表3 HL與M(II)二元體系的穩(wěn)定常數(shù)

圖5 金屬離子與5-氟尿嘧啶-1-乙酸的配位結(jié)構(gòu)式

2.5 5-氟尿嘧啶-1-乙酸-M(II)(M=Fe、co、ni、cu、an、cd)體系物種分布圖

在測(cè)定了5-氟尿嘧啶-1-乙酸與過渡金屬M(fèi)(II) 的配合物穩(wěn)定常數(shù)后，我們把計(jì)算所得的穩(wěn)定常數(shù)數(shù)據(jù)用程序HYSS 繪制出各二元體系在pH = 2～9的物種分布圖[10](如圖6所示)。

(1) Cu-L (2) Cd-L

(3) Co-L(4) Fe-L

(5) Ni-L(6) Zn-L

圖6 HL-M(II)二元體系配合物在水溶液中的物種分布圖

從圖中我們可以看出：①對(duì)HL-M (II) (M=Cd、Fe、Co、Ni和Zn)的二元體系，當(dāng)配合物含量 > 50%時(shí)，其pH值分別為3.6(Fe)、6.0(Zn)、6.4(Cd)、7.0(Ni)和7.4(Co), 形成配合物的酸度越小，則配合物越穩(wěn)定，與上面測(cè)得的HL-M (II)配合物的穩(wěn)定常數(shù)數(shù)值也相吻合[6.12 (Fe) > 3.70 (Zn) >3.35(Cd) >2.70(Ni) >2.38 (Co)]；②對(duì)HL-Cu (II)二元體系，當(dāng)pH < 6時(shí)，水溶液中主要存在1∶1(110)型的配合物物種，隨著pH值的增大，110型物種含量逐漸降低，而1∶2(120) 型的配合物物種的含量提高。

3 結(jié)語

本實(shí)驗(yàn)即采用此方法對(duì)5-氟尿嘧啶-1-乙酸-M (II) 的穩(wěn)定常數(shù)進(jìn)行了測(cè)定，并得出相應(yīng)配合物的物種及其在一定pH范圍內(nèi)的含量分布。

1)由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的計(jì)算表明，配體5-氟尿嘧啶-1-乙酸有兩級(jí)質(zhì)子化常數(shù)，而且pK1= 2.7對(duì)應(yīng)的是羧基質(zhì)子的電離；pK2= 8.021對(duì)應(yīng)的是N(3)或C(2)上羥基質(zhì)子的電離。

2) HL-M (II) (M=Cd、Fe、Co、Ni和Zn) 二元體系在水溶液中均含有1∶1(110)型配合物，其對(duì)應(yīng)配合物的穩(wěn)定性順序?yàn)?Fe > Zn > Cd > Ni > Co。另外，Cu(II)存在1∶2 (120) 型配合物。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 扈靖,劉彥欽,韓士田.5-氟尿嘧啶-1-基乙酸合成方法的改進(jìn)[J].化學(xué)試劑, 2005, 27(8):500-509.

[2] 秦子斌,周園林,陳圣云,等.N(1)取代5-氟尿嘧啶乙酸5-氟尿嘧啶丙酸與Cu(Ⅱ),Co(Ⅱ),Ni(Ⅱ),Zn(Ⅱ),Mn(Ⅱ)的配合物的合成及表征[J].無機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào), 1989, 5(3):112-116.

[3] 李寶宗.5-氟尿嘧啶和 5-氯尿嘧啶及其互變異構(gòu)體的理論計(jì)算研究[J].化學(xué)學(xué)報(bào), 2005, 63(16):1495-1499.

[4] 武漢大學(xué).分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)[M].4版.北京:高等教育出版社, 2001:184-187.

[5] 杭州大學(xué)化學(xué)系分析化學(xué)教研室.分析化學(xué)手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 1982:616-621.

[6] 高小霞.電分析化學(xué)導(dǎo)論[M].北京:科學(xué)出版社, 1986:144-168.

[7] P Gans,A Sabatini,A Vacca. Investigation of equilibria in solution.Determination of equilibrium constants with the hyperquad suite of program[J].Talanta, 1996, 43:1739-1753.

[8] 曾昭瓊.有機(jī)化學(xué):下冊(cè)[M].第三版.北京:高等教育出版社, 1993:356.

[9] 曾昭瓊.有機(jī)化學(xué):上冊(cè)[M].第三版.北京:高等教育出版社, 1993:289.

[10] L Alderighi,P Gans,A Ienco,et al. Hyperquad simulation and speciation(HySS):a utility program for the investigation of equilibria involging soluble and partially soluble species[J].Coordination Chemistry Reviews, 1999,184:311-318.