抗血小板藥物在非心臟手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用

關(guān)鍵詞 抗血小板藥物 非心臟手術(shù) 圍手術(shù)期 應(yīng)用

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.12.020

抗血小板藥物目前應(yīng)用于心腦血管病人的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，下面根據(jù)大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來探討臨床常用的幾種抗血小板藥物非心臟手術(shù)圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并指導(dǎo)合理應(yīng)用。

抗血小板藥物的作用機(jī)制

阿司匹林:血栓素2(TXA 2)是血小板激活和凝血塊形成的重要介質(zhì)，有強(qiáng)烈的促血小板聚集作用。血小板內(nèi)有TXA 2合成酶，可將環(huán)氧化酶(COX)的代謝產(chǎn)物前列腺素H 2(PGH 2)轉(zhuǎn)變?yōu)門XA 2。阿司匹林可使COX絲氨酸位點(diǎn)乙酰化從而阻斷酶催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活，血小板中TXA 2生成也受到永久性抑制。血小板沒有細(xì)胞核不能重新合成蛋白，血小板的COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林對(duì)循環(huán)中血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。血小板的壽命7～10天，每天約有10%血小板重新生成，每天1次阿司匹林足以維持對(duì)血小板TXA 2生成的抑制。內(nèi)皮細(xì)胞是有核細(xì)胞，失去活性的環(huán)氧化酶可在數(shù)小時(shí)內(nèi)重新合成，內(nèi)皮細(xì)胞含有前列環(huán)素(PGI 2)合成酶，能將COX的代謝產(chǎn)物PGH 2轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI 2，后者是迄今發(fā)現(xiàn)的活性最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑，能抑制ADP、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放。高劑量阿司匹林也降低PGI 2合成，但內(nèi)皮可產(chǎn)生新的COX以代替被乙酰化作用而失去的一部分。因此小劑量阿司匹林能顯著抑制血小板TXA 2合成而不干擾PGI 2的存在和有益作用。阿司匹林可在胃和小腸中快速吸收，吸收后30～40分鐘達(dá)血漿峰濃度，1小時(shí)后對(duì)血小板功能有明顯的抑制作用，而腸溶阿司匹林3～4小時(shí)后血漿濃度高峰。如果腸溶片劑快速起作用時(shí)，藥片需嚼服，常規(guī)阿司匹林片劑口服的生物利用度大約為40%～50%。阿司匹林的血漿半衰期是15～20分鐘，雖然阿司匹林中循環(huán)中快速清除，但血小板的抑制作用持續(xù)至血小板的整個(gè)生命周期，因?yàn)榘⑺酒チ挚墒笴OX-1不可逆失活。在新的血小板釋放入血循環(huán)之前，阿司匹林同時(shí)也使巨核細(xì)胞的酶乙烯化。人類血小板的平均壽命周期約為7～10天，因此，每24小時(shí)大約有10%～12%的血小板被更新，停阿司匹林5～6天后有50%～70%的血小板功能恢復(fù)正常。5個(gè)小劑量阿司匹林隨機(jī)試驗(yàn)表明75～160mg的效果類似于160～325mg的效果，增加劑量其不良反應(yīng)也增加而抗栓作用沒有明顯增加。故阿司匹林長期維持量75～165mg最合適。阿司匹林的不良反應(yīng)主要有出血并發(fā)癥、胃腸道刺激癥狀、腹瀉及皮疹等。

氯吡格雷:是一種前提藥物，必須在肝臟中通過細(xì)胞色素P 450(CYP)同工酶的作用才能轉(zhuǎn)變成有抗血小板活性的代謝產(chǎn)物抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化。一般情況下，細(xì)胞外ADP可通過與2種嘌呤受體結(jié)合后激活血小板。第一種稱為P2Y1，通過磷脂酶C增加血小板內(nèi)鈣離子濃度，使血小板具有活化的潛能;另一種為新發(fā)現(xiàn)的P2Y12，與抑制型G蛋白結(jié)合激活時(shí)，降低cAMP產(chǎn)生，這樣也可增加血小板內(nèi)鈣離子濃度。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集需要P2Y1和P2Y12 2中受體同時(shí)激活。氯吡格雷(或其代謝產(chǎn)物)通過直接作用與P2Y12結(jié)合或與附近的膜蛋白結(jié)合，不可逆地阻斷P2Y12受體，最后，血小板聚集受到抑制。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物與阿司匹林有非常相似的藥效學(xué)模式，所以重復(fù)每日給予小劑量藥物可造成血小板功能抑制作用的蓄積。與阿司匹林一樣，氯吡格雷停藥后7天血小板功能基本恢復(fù)正常。氯吡格雷造成血小板ADP受體永久缺陷且無法修復(fù)，只能通過血小板再生得以恢復(fù)。這也證實(shí)了盡管在人體循環(huán)中半衰期很短，兩種藥物每日一次給藥仍具有合理性。由于氯吡格雷和小劑量阿司匹林作用機(jī)制的互補(bǔ)關(guān)系，因此有必要時(shí)，臨床高風(fēng)險(xiǎn)情況下兩藥聯(lián)用也相對(duì)安全^[1]。

與圍手術(shù)期抗血小板治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

與單用阿司匹林相比較，阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療使嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)增加0.4%～0.6%。一些手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)較低，如牙科手術(shù)不是停用雙重抗血小板治療的指征。已有研究者總結(jié)了給予阿司匹林、噻吩并吡啶和糖蛋白ⅡbⅢa抑制劑治療后的手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)^[2]。有報(bào)道，接受非心臟手術(shù)(包括普外科，婦科，泌尿科和皮膚外科手術(shù))患者因口服阿司匹林導(dǎo)致出血時(shí)間延長，故術(shù)中失血增加。而有一項(xiàng)研究未顯示口服阿司匹林會(huì)造成患者接受急診普外科手術(shù)時(shí)出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。術(shù)前應(yīng)用阿司匹林可能不增加神經(jīng)軸索麻醉或痛覺缺失的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)此問題進(jìn)行綜述的作者^[2]得出結(jié)論，行擇期非心臟手術(shù)時(shí)不必常規(guī)停用阿司匹林但要治療。Burgur等^[3]回顧了關(guān)于比較停用小劑量阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)方面的外科文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大部分手術(shù)中小劑量阿司匹林可造成術(shù)中出血增加，但是嚴(yán)重出血并發(fā)癥或出血并發(fā)癥導(dǎo)致的圍手術(shù)期死亡率并沒有增加。可能的例外是顱內(nèi)手術(shù)和前列腺切除術(shù)。如果已知出血風(fēng)險(xiǎn)類似或超過停用阿司匹林帶來的風(fēng)險(xiǎn)，只能建議停用阿司匹林。

心臟手術(shù)的圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林可造成失血增加和二次手術(shù)的需要，但是不增加死亡率，并且可以改善大隱靜脈橋血管通暢程度。《ACC/AHA冠狀動(dòng)脈外科搭橋手術(shù)指南(2004年修訂版)》中對(duì)此問題進(jìn)行了總結(jié)并聲明:“總而言之，阿司匹林是預(yù)防早期大隱靜脈橋血栓性閉塞的選擇用藥，圍手術(shù)期使用或手術(shù)48小時(shí)內(nèi)使用阿司匹林應(yīng)當(dāng)是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并且鑒于它在之后臨床事件二級(jí)預(yù)防中的作用，應(yīng)終生堅(jiān)持服用”。在非心臟血管手術(shù)，術(shù)前常規(guī)使用阿司匹林可改善外周橋血管通暢率。目前關(guān)于其他非心臟血管手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)與獲益的資料還很少。

同樣，擇期非心臟手術(shù)時(shí)，可能不必停用氯吡格雷的單藥治療。然而，關(guān)于圍手術(shù)期口服氯吡格雷的患者是否存在出血風(fēng)險(xiǎn)，證據(jù)不一致。Hongo等發(fā)現(xiàn)CABG患者圍手術(shù)期嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加^[4]。另外一項(xiàng)研究顯示，接受急診CABG患者圍手術(shù)期口服氯吡格雷比單用阿司匹林和肝素具有更高的出血并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。CURE試驗(yàn)顯示，安慰劑組比較，CABG術(shù)前停用氯吡格雷少于5天的患者嚴(yán)重出血事件顯著增加(9.6%vs6.3%)，但是圍手術(shù)期死亡率無明顯差異。

Cannon等^[5]建議，應(yīng)當(dāng)在擇期手術(shù)前5天停用口服氯吡格雷。ACC/AHA建議，計(jì)劃性擇期CABG術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)至少停藥5～7天。對(duì)于緊急手術(shù)，將手術(shù)推遲到血小板功能恢復(fù)后進(jìn)行不可行。這種情況下，一些專家建議常規(guī)止血措施不能有效止血時(shí)可以考慮輸血小板，即血小板計(jì)數(shù)正常。但是尚無資料證實(shí)輸注血小板可以逆轉(zhuǎn)氯吡格雷的效應(yīng)。因此，對(duì)于常規(guī)止血治療仍有嚴(yán)重出血的患者輸注血小板可能是更適當(dāng)?shù)牟呗浴？诜冗粮窭缀桶⑺酒チ只颊呓邮芗痹\CABG時(shí)的綜合方案可能是，在早期再灌注階段應(yīng)用抑肽酶，氨基乙酸和止血環(huán)酸促進(jìn)止血。早期臨床經(jīng)驗(yàn)是，就診時(shí)正在口服阿司匹林和氯吡格雷的患者術(shù)中應(yīng)用抑肽酶或止血環(huán)酸可使手術(shù)安全進(jìn)行。然而，關(guān)于抑肽酶在心臟手術(shù)中的安全性問題存在爭議。盡管該結(jié)果有爭議，Mangano等發(fā)現(xiàn)，接受復(fù)雜冠狀動(dòng)脈手術(shù)患者術(shù)中應(yīng)用抑肽酶，與對(duì)照組比較，需要透析的腎功能不全增加1倍。同樣急診手術(shù)時(shí)應(yīng)用抑肽酶，可使心肌梗死或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加55%，與對(duì)照組相比，抑肽酶和氨基乙酸均增加腎臟，心臟或腦事件的風(fēng)險(xiǎn)。

抗血小板藥物在圍手術(shù)期應(yīng)用原則

單用阿司匹林患者行擇期非心臟手術(shù)不必常規(guī)停用阿司匹林，如果無急性缺血，血栓可能性也可以圍手術(shù)期停用5～7天，但必須權(quán)衡出血和心臟風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后可以出血評(píng)估盡早恢復(fù)口服。對(duì)于急診手術(shù)無需因口服阿司匹林推遲手術(shù)。

對(duì)于任何在阿司匹林治療窗內(nèi)的患者(不穩(wěn)定性心絞痛，植入裸支架，植入藥物支架12個(gè)月以上)，非心臟手術(shù)圍手術(shù)期不必停用阿司匹林。如果已知出血風(fēng)險(xiǎn)類似或超過阿司匹林帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)，只能建議停用阿司匹林。

對(duì)于任何1例在雙重抗血小板治療窗(植入藥物支架不滿12個(gè)月，裸支架不滿1個(gè)月，球囊擴(kuò)張布不滿2周)，需要進(jìn)行非心臟手術(shù)患者盡可能推遲時(shí)間，如急診手術(shù)圍手術(shù)期繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療。

擬行PCI的患者，如果在之后的12個(gè)月內(nèi)有必需要有創(chuàng)或手術(shù)操作，無論任何原因強(qiáng)烈避免藥物洗脫支架，應(yīng)當(dāng)考慮值入裸支架或施行球囊血管成形術(shù)。

從事有創(chuàng)或手術(shù)操作的醫(yī)務(wù)人員和那些關(guān)注圍手術(shù)期和術(shù)后出血的醫(yī)務(wù)人員必須清楚過早停用抗血小板藥物的災(zāi)難性風(fēng)險(xiǎn)，如果對(duì)患者的抗血小板治療不明確，應(yīng)當(dāng)聯(lián)系患者的心臟科醫(yī)生，討論最佳的治療策略。

總之，各類手術(shù)包括擇期非心臟手術(shù)(普外科，泌尿科，婦科)和急診非心臟手術(shù)(急診普外科)，CABG手術(shù)(擇期和急診)應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)必須權(quán)衡心臟風(fēng)險(xiǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)和冠狀動(dòng)脈血管重建長期獲益。尤其是注意抗血小板藥物的個(gè)體化治療。

參考文獻(xiàn)

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