89鍶治療前列腺癌相關骨痛的療效觀察

楊 勇 劉 坤 秦 揚 雷永紅 胡禮炳

晚期前列腺癌患者常常伴有全身多發骨轉移，骨痛是其晚期最常見的癥狀。近年來，國內應用放射性核素89鍶(89Sr)治療骨轉移癌骨痛取得了良好的療效。我們對2006年5月到2010 年5月的67例晚期前列腺癌骨轉移患者進行了89Sr治療，并對其止痛療效及血液學毒副作用觀察,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組67例，年齡65～80歲，中位年齡72 歲?；颊呔洸±頇z查確診前列腺癌，經SPECT 骨顯像及相關影像學輔助檢查證實存在骨轉移。所有患者一般情況尚可，無胸腰椎轉移導致的截癱。血常規檢查：白細胞≥3.5×109/L、血小板≥90×109/L；肝、腎功能檢查正常；治療前4 周內未行外放射治療或化療。

1.2 治療方案與放射性核素89Sr的用法

按病情和治療方案分為3 組: ①A 組:11 例,去勢術后口服氟他胺(250 mg，每日3次) 或康士得(50 mg，每日1次);②B 組:27例,去勢術后口服氟他胺(250 mg，每日3次) 或康士得(50 mg，每日1次),去勢術后1 周加用89Sr治療;③C 組:29 例,診斷為雄激素非依賴性前列腺癌[1]，用89Sr治療。

B組、C組均以89SrCl2(89Sr)4 mCi/次經靜脈注射給藥。3～5 個月后視骨痛及SPECT 骨顯像情況決定是否進行2 次治療。其中B 組5例、C 組6例應用89Sr治療3 次，B 組7例、C 組9例治療2 次，其余患者均治療1 次。隨訪時間均在10 周以上。治療后4周內避免服用牛奶及鈣和其他二價陽離子食物與藥物。

1.3 觀察指標及療效評定標準

比較治療前、治療4周后的疼痛程度與生活質量。療效評價標準參考文獻[2]。采用視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale,VAS)，0 分為不痛、10 分為最痛,由患者在每次復診時自我測定。采用Karnofsky 評分法評定患者的生活質量。若有局部骨痛加劇,則了解有無病理性骨折及轉移灶的進展情況。

治療前查血常規、血生化，治療后每1～2周復查血常規1 次，每2周復查血生化1 次，連續6周以上。血液學不良反應的評定按WHO 抗癌藥物不良反應分度標準[2]，由輕到重分為0 ～Ⅳ度。

1.4 統計分析

采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效觀察

治療前后3 組患者的疼痛評分、療效情況與生活質量評分比較，見表1。3 組在治療4 周后的疼痛明顯改善(P<0.05),生活質量明顯改善(P<0.05) 。值得注意的是,B組患者在聯合89Sr治療后骨痛完全緩解率與有效率均較A組患者顯著。

表1 3 組患者89Sr治療前、治療后4周VAS 疼痛評分、Karnofsky 評分與療效比較

2.2 不良反應

所有患者治療前，白細胞均>3.5×109/L，血小板均>90×109/L，治療前A組2例、B組2例、C組4例患者分別出現Ⅰ度骨髓抑制。應用89Sr治療后，A組3例、B組9例、C組10例患者出現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度骨髓抑制，應用集落細胞刺激因子后，白細胞、血小板的減低情況均有明顯改善(表2)。值得重視的是，B組1例、C組2例患者在89Sr治療后，發生Ⅳ度骨髓抑制，經積極搶救后，C組2例最終還是死于DIC。所有患者均無明顯的肝腎功能損害。用藥前、后患者生命體征均未出現明顯異常。所有患者均未發現皮疹、過敏、頭暈、頭痛、暈厥、惡心、嘔吐、腹瀉及發熱等癥狀。

表2 3組患者89Sr治療后骨髓抑制分度比較(例)

3 討論

前列腺癌為最易發生骨轉移的惡性腫瘤，約80%的前列腺癌患者尸檢時存在骨轉移，最常累及的部位是脊柱，其次是骨盆、肋骨、顱骨、股骨和肱骨[3]。10%～20%的前列腺癌患者因為轉移骨灶疼痛就診,而且在初診時已發生骨轉移的患者達到62%,即使是局限性前列腺癌,也約有30%的患者最終治療失敗,出現骨轉移。骨轉移病灶是晚期前列腺癌疼痛的主要原因，骨痛治療已成為改善前列腺癌患者生活質量的重要一環[4]。

針對晚期前列腺癌的骨轉移疼痛臨床多采用止痛藥物，但不少患者單獨服用止痛藥物,甚至是高劑量的阿片類藥物,仍然不能滿意緩解疼痛。而且,止痛藥物有一定的副作用,有時甚至需要藥物處理。外照射放射治療針對單發骨轉移灶有較好的止痛效果，但如果疼痛再發后則不能再行放射治療。由于前列腺癌骨轉移常為多個部位、廣泛性轉移，外照射放射治療難以施行,僅可針對疼痛嚴重的一處骨轉移灶照射來緩解疼痛,對其他轉移灶不能同時進行,照射范圍外的病灶往往治療效果不佳，容易復發，采用大范圍的放療，則可能帶來嚴重副作用[2]。近幾十年來,多種放射性核素已運用于臨床以緩解全身多發骨轉移引起的疼痛,而其中又以89Sr的應用最引人注意。據國外文獻報道: 對前列腺癌骨轉移引起的疼痛，89Sr內放射治療對疼痛緩解率可達80%[5]。

89Sr是發射純β射線的放射性核素,物理半衰期為50.5天,生化特性類似鈣，靜脈注射后很快從血液中消失而聚集在成骨細胞組織。89Sr進入人體后10%通過腎臟排泄，其余通過肝臟排泄，其在體內的滯留與腎血漿清除率的大小和骨轉移的程度有關。一般情況下，89Sr在骨轉移灶內的聚集量是正常骨的2～25 倍，89Sr在正常骨清除的半衰期為14 天,而在骨轉移灶內，在注射后90天后，仍有20%～88%的滯留，可持久的維持藥效。89Sr的純β射線的穿透范圍為3 mm，對周圍人員不會造成影響，便于在病房治療[6]。89Sr發射的β射線可直接殺死腫瘤細胞,同時89Sr還可降低堿性磷酸酶和前列腺素,有利于減輕骨質溶解,促進骨質修復,降低血鈣,從而達到止痛作用[6,7]。

目前文獻報道89Sr可應用在前列腺癌中的各個階段，即前列腺癌的雄激素依賴性階段和雄激素非依賴性階段，只要有骨轉移證據均可使用。在雄激素依賴性前列腺癌患者中，通過阻止睪酮的生成和拮抗雙氫睪酮與前列腺組織雄激素受體的結合的內分泌治療方法,可引起前列腺癌細胞的凋亡,以達到治療的目的。從理論上講,內分泌與89Sr聯合治療,應該起協同作用，骨痛改善效果更好。本文B組患者在聯合89Sr治療疼痛緩解率100%、完全緩解率51.9%，比較A組患者(單純內分泌治療組)，顯示出更好的止痛效果。C組29例雄激素非依賴性前列腺癌患者經89Sr治療后，骨痛、生活質量明顯改善，治療有效率達72.4%，治療效果顯著。提示89Sr治療雄激素非依賴性前列腺癌患者骨痛同樣有效。

本組67例患者治療后出現不同程度的骨髓抑制，表現為白細胞和血小板較基礎值減少。B、C組(應用89Sr治療組)發生Ⅲ度、Ⅳ度骨髓抑制率分別為7.4%、10.34%，而A組無Ⅲ度、Ⅳ度骨髓抑制發生。雖經升血、支持治療10周后大部分患者可恢復至基礎值/正常值。值得重視的是，本組2例雄激素非依賴性前列腺癌患者，既往有多次全身化療史，雖然達到入組時要求，但89Sr治療后發生Ⅳ度骨髓抑制，主要表現為血小板急劇下降，雖經積極輸注血小板和白介素11治療，但最終還是死于DIC。晚期前列腺癌可發生凝血機制障礙，出現彌漫性血管內凝血，其原因尚不明了。我們認為其原因是多方面的：①晚期前列腺癌患者幾乎均需接受雄激素阻斷治療，而患者接受雄激素阻斷治療后雄激素刺激骨髓造血的作用亦有所下降，導致全血像下降。因白細胞、血小板壽命較紅細胞短，所以前兩者在發生骨髓抑制時下降較明顯。②前列腺癌發生骨轉移，癌細胞增殖占據正常骨髓造血空間，使正常造血組織減少導致貧血、白細胞和血小板減少。而且有研究表明，轉移癌細胞分泌抑制性細胞因子或通過細胞間的相互接觸而抑制骨髓基質細胞釋放造血生長因子，使正常造血功能減低，導致貧血和白細胞、血小板減少[8]。③晚期前列腺癌患者多存在營養不良、代謝紊亂;影響造血功能。④雄激素非依賴性晚期前列腺癌患者既往曾行化療、放療及其他藥物導致的骨髓抑制;骨髓造血功能儲備低下。⑤89Sr發射β射線在治療骨轉移灶的同時，對骨髓功能造成影響，導致骨髓抑制。89Sr治療的主要副作用是血液學的不良反應，雖然89Sr治療安全性高，但少數骨髓功能儲備極低下的患者，89Sr治療可能造成不可逆轉的骨髓抑制，進而影響到患者的生存期，應引起臨床醫師的高度重視。

總之，89Sr治療晚期前列腺癌骨轉移灶減輕骨痛的療效是肯定的,前列腺癌的雄激素依賴性階段和雄激素非依賴性階段均可應用，優于單用內分泌療法，方法簡便，值得臨床推廣應用。

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