多指標加權評分法優選海棠泡騰片的制備工藝

郭東艷，李瑾，董凱，汪鋆植

(1.陜西中醫學院藥學院，陜西咸陽712046;2.天然產物研究與應用湖北省重點實驗室，湖北宜昌443002)

湖北海棠Malushupehens is(Pamp.)Rehd.為薔薇科蘋果屬植物，又名野海棠，花紅茶。湖北海棠嫩葉作茶葉飲用己有400多年的歷史，是三峽地區夏季廣為飲用的清涼飲料，俗稱凝清茶。葉中主要含有茶多酚、黃酮、Zn、Cr、Mn等多種礦物質［1］。研究報道其主要成分為根皮苷［2］，屬于植物黃酮類中的二氫查爾酮苷，根皮苷具有多種生物活性，如調節血壓、血糖，保護心臟及清除體內自由基、抑菌與耐缺氧、抗疲勞、抗腫瘤、保肝、抗骨質疏松等，并且還具有低毒的特點［3-10］。隨著人民生活節奏的加快，追求高效、快速已經成為一種需求，而中藥泡騰片具有起效快、味道好、口感佳、藥物溶解度高等優點，因此本實驗擬將湖北海棠制成泡騰片，并對其制備工藝進行考察，為海棠的進一步推廣應用提供實驗數據。

1 材料與儀器

1.1 材料海棠葉(天然產物研究與開發湖北省重點實驗室提供，陜西中醫學院藥用植物教研室王繼濤副教授鑒定)，檸檬酸(重慶茂業化學試劑有限公司)，酒石酸(成都科龍化工試劑廠)，乳糖(安徽山河藥用輔料有限公司)，碳酸氫鈉(天津市盛奧化學試劑有限公司)，滑石粉(天津市科密歐化學試劑研發中心)，無水乙醇(安徽安特生物化學試劑有限公司)。

1.2 儀器GB-204電子天平(Made in Switzerland)，ZKF-040真空干燥箱(上海實驗儀器廠)，TDP單沖壓片機(泰州市金泰制藥機械有限公司)，FW-200高速萬能粉碎機(北京中興偉業儀器廠)，2B-1D智能崩解儀(天大天發科技有限公司)，CS-2脆碎度測試儀(天津國銘醫藥有限公司)，RD-20智能片劑硬度儀(天津大學無線電廠)。

2 方法與結果

2.1 輔料的選擇

2.1.1 評價指標的確定泡騰片的主要特征為入水后迅速泡騰溶出，因此，可選擇制劑崩解時限、發泡量和代表片劑工藝指標的硬度、脆碎度作為考察指標，對所用的輔料進行篩選并確定其用量［11］。

2.1.2 海棠茶浸膏粉的制備取海棠葉2 000 g，加水煎煮兩次，每次2 h，第一次加水量為藥材重量的12倍，第二次為10倍，濾過，合并提取液，濾液濃縮至相對密度為1.3～1.4的稠膏(60℃)，于真空干燥箱中干燥，粉碎，備用。

2.1.3 酸源種類的考察選擇檸檬酸，酒石酸分別作為該泡騰片的酸源設計兩種處方，由于檸檬酸為三元酸，酒石酸為二元酸，所以若要兩者與堿完全反應則酸堿配比按摩爾比計算，分別為1∶3和1∶2。在2個配方中浸膏量占總量的30%，酸堿總量占40%，乳糖量占30%。將以上原料按比例稱質量，混合，無水乙醇制軟材，過14目篩制粒，60℃干燥，壓片，即得海棠茶泡騰片。

分別取上述泡騰片各2片，放入50 mL水中，觀察其澄明度并測試口感。結果見表1。

表1 兩種不同處方制成的泡騰片測試結果

由表1結果可以看出，檸檬酸作為酸源制成的泡騰片，其溶液的澄明度和口感都優于酒石酸制成的泡騰片，而在制粒過程中，二者制得的軟材吸濕程度和擠壓過篩難易程度差別不大，所以選擇檸檬酸作為該泡騰片的酸源。

2.1.4 酸堿比例的考察在選定酸源的基礎上，為了使該泡騰片的崩解時限和發泡量均達到最佳，需要對泡騰劑(堿源)和泡騰引發劑(酸源)的比例進行考察，以浸膏粉占30%，酸堿總量占40%，乳糖量占30%的處方為基礎處方，設計不同的酸堿比例(均為摩爾比)，按2.1.3項下方法進行操作。將制得的片劑按照《中國藥典》(2010年版二部)附錄IA項下進行發泡量測定，結果見表2。

表2 酸堿比例考察結果

由表2數據可以看出，當酸堿按摩爾比為1∶3.5時，發泡量最大，故選擇酸堿摩爾比1∶3.5。

2.2 正交試驗設計優選制備工藝

2.2.1 正交試驗的設計根據文獻報道對影響泡騰片的主要因素藥粉量、酸堿總量(摩爾比1∶3.5)、填充劑(乳糖)用量、潤滑劑(滑石粉)用量作為考察對象，每個因素設計三個水平，進行L9(34)正交試驗，按照2.1.3項下方法進行壓片，以崩解時間，硬度，脆碎度，發泡量作為評價指標篩選最佳工藝參數。因素水平表見表3，綜合評分各指標權重分配見表4，正交試驗結果見表5，方差分析見表6。

從表5中可以看出，極差R值的大小反映了所考察的4個因素對所測指標的影響程度，在其他條件固定不變的情況下，4個因素對泡騰片質量影響程度的順序為B(酸堿總量)＞D(滑石粉)＞A(浸膏粉)＞C(乳糖)。方差分析結果表明，B、D因素對實驗結果有顯著性影響，A、C因素無顯著性影響，綜合分析得出最佳工藝條件:A1B1C1D2，即浸膏粉占總量的35%，酸堿量占40%(酸堿摩爾比1:3.5)，乳糖占總量的25%，滑石粉占總重量的1%。

表3 因素水平表

表4 加權評分表

表5 泡騰片成型工藝L9(34)正交試驗及結果

表6 正交試驗方差分析結果

2.3 驗證實驗按照優選的制備工藝進行重復試驗(n=3)，結果見表7。

表7 驗證實驗的測定結果(n=3)

由表7結果可以看出，各組數據均符合《中國藥典》(2010年版二部)泡騰片項下的規定，且波動不大，證明正交試驗篩選出來的工藝條件合理可行，壓出的泡騰片質量穩定。

3 討論

影響泡騰片成型的主要因素為檸檬酸和碳酸氫鈉的比例及用量，因此，在試驗中，采用單因素實驗法，以發泡量為考察指標，對酸堿比例及用量進行了篩選，當酸堿摩爾比為1∶3.5和1∶4時，其發泡量較大，由于碳酸氫鈉易吸潮，在符合要求的前提下，應盡量減少碳酸氫鈉的用量。因此，選定枸櫞酸和碳酸氫鈉比例為1∶3.5。

泡騰片中最主要的輔料為泡騰崩解劑，泡騰片中的泡騰劑在制粒、貯藏過程中可因吸濕而提前反應失效，從而影響制劑的質量。目前關于泡騰片的制粒方法有濕法制粒與干法制粒［12-13］。本實驗在制備中采用無水乙醇進行制粒，可避免酸堿反應。中藥浸膏粉具有較強的吸濕性，在制備過程中有一定的難度。因此，選擇了吸濕性小的乳糖作為稀釋劑，同時在制備過程中還應嚴格控制環境空氣中的濕度在55%以下。

同時在顆粒烘干時，溫度以60～70℃效果較好，顆粒外觀顏色不發生改變，發泡量最佳，崩解時限符合相關規定，且操作安全;當溫度高于80℃時，雖然干燥速度較快，但溫度高對碳酸氫鈉的穩定性有影響(易產生分解)，故其發泡量降低。因此，干燥溫度選用60～70℃為宜。

由于泡騰片的崩解時間要求在5 min之內全部崩解，而片劑的脆碎度一般要求在1%以內。一般來說，片劑的崩解時間越短，其脆碎度越大，因此為了滿足泡騰片的質量要求，在評價指標的選擇中，采用多指標進行綜合評價分析，其結果較單一指標的評價更為科學合理。

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