117例高分級腦膠質瘤術后同步放化療的前瞻性研究

齊立偉 范育偉 李玉 袁亞文

117例高分級腦膠質瘤術后同步放化療的前瞻性研究

齊立偉 范育偉 李玉 袁亞文

目的 回顧性分析并評價術后同步放化療治療高分級腦膠質瘤的療效。方法 117例高分級腦膠質瘤患者術后隨機分為觀察組(58例)和對照組(59例)。對照組給予術后常規放療，總劑量DT=60Gy/6周。觀察組化療與放療同步進行。在腦部放療20～30Gy時，口服司莫司汀(Me-CCNU)150mg，放療期間每周一次，共3～4次，放療結束后每6～8周一次，共6～8次。結果 局部近期療效觀察組和對照組有效率分別為68.97%和25.42%，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.01)。中位復發時間觀察組和對照組分為14.25個月和10.38個月(P＜0.01)。1、2、3、4年生存率觀察組和對照組分別為72.41%、43.10%、22.41%、12.09%和49.15%、15.25%、10.17%、1.69%。經統計分析，2年生存率差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組急性反應加重，遠期損傷兩組相近。結論 術后同步放化療能提高高分級腦膠質瘤患者局部控制率，延長復發時間，并可提高生存率。

腦膠質瘤;放射治療;化療;司莫司汀

膠質瘤是起源于神經膠質細胞的腫瘤，主要包括星形細胞腫瘤、少突膠質細胞腫瘤和混合性膠質細胞腫瘤。臨床常將惡性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤統稱惡性膠質瘤，而將Ⅲ級膠質瘤(如間變性星形細胞瘤，間變性少突膠質細胞瘤)、膠母細胞瘤、膠質肉瘤等統稱為高分級膠質瘤。高分級膠質瘤惡性程度高，具有浸潤性生長的特點，加上病變處于腦內，切除時顧忌太多，因此外科手術難以完全切除，術后局部復發是治療失敗的主要原因。高分級膠質瘤術后無一例生存超過兩年，50%死于6個月內。臨床研究已經證明術后放療能提高腫瘤局控率和患者生存率，因此已成為標準治療方案［1］。然而，目前高分級膠質瘤患者的長期生存率仍不盡人意，5年生存率不超過10%［2］。2005年3月至2009年2月，我院采用同步放化療的方法治療高分級腦膠質瘤術后患者58例。并對同步收治的59例相同分級患者行術后單純放療。兩組資料對比分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年3月至2009年2月，我院對手術切除后的117例高分級腦膠質瘤患者采用信封法隨機分為兩組繼續治療。觀察組(A組)采用術后放療同步口服司莫司汀化療，對照組(B組)行術后單純放療。兩組資料如表1。

所有患者經手術后病理證實均為高分級腦膠質瘤(WHOⅢ～Ⅳ級)、放療前KPS≥70，手術后放療前頭顱MRI提示腫瘤均有2～4cm的不同大小殘留，無明顯放化療禁忌證。

表1 患者臨床資料

1.2 治療方法 所有患者術后2～4周皮膚切口拆線后行頭顱放療:B組面膜固定，仰臥位，6 mV-X線等中心照射，常規分割。先全顱照射，DT=40Gy/4周，然后根據術前頭顱CT及MRI所見在腫塊水腫區邊緣外放3cm局部加量DT=20Gy/2周，總劑量DT=60gY/6周。A組放療方法與B組相同，在放療DT 20～30Gy時，口服司莫司汀(Me-CCNU)150mg化療一次，放療期間每周一次，共3～4次，放療結束后每6～8周一次重復，共6～8次。

1.3 觀察方法 放療期間每周監測血象，每半月監測肝腎功能，放療結束后每個月監測血常規、肝腎功能。治療結束時及治療后每3個月復查頭顱MRI。觀察腫瘤變化、復發時間、生存時間、死亡原因等。

1.4 療效評定標準 對比手術后放療前及放療結束后3、6個月時頭顱MRI，分為完全緩解(CR):腫瘤病灶消失;部分緩解(PR):腫瘤縮小＞50%;無變化(NC):腫瘤縮小＜25%或繼續增大＜25%;腫瘤進展(PD):腫瘤繼續增大＞25%或出現新病灶。CR+PR者計為有效。血液毒性、急性放射性腦損傷和晚期放射性腦損傷參照放射腫瘤協作組(RTOG)和歐洲癌癥研究治療中心(EORTC)的放射治療毒性標準分級為1～4級如表2、3。

表2 ROTG急性放射損傷分級標準

表3 ROTG/EORTC晚期放射損傷分級方案

1.5 統計學方法 采用SPSS 11.5對數據進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計是資料采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

圖1

2 結果

2.1 局部近期療效 以對比手術后放療前與放療結束后6個月時頭顱MRI影像來觀察，結果如下:A組有效率(CR+PR)68.97%(40/58)，B組有效率25.42%(15/59)。兩者比較差異有統計學意義(χ2=8.183，P＜0.01)。

2.2 放療結束后檢查出現復發時間 A組復發時間5～24個月，中位時間14.25個月。B組復發時間4～26個月，中位時間10.38個月。A組復發時間要長于B組約4個月。兩者比較差異有統計學意義(t=3.202，P＜0.01)。

兩組患者生存曲線如下圖:1年生存率，A、B組分別為72.41%(42/58)與49.15%(29/59)，兩者比較差異無統計學意義(χ2=1.630，P ＞0.05);2年生存率，A、B組分別為43.10%(25/58)與15.25%(9/59)，兩者比較差異有統計學意義(χ2=6.108，P ＜0.05);3年生存率，A、B組分別為22.41%(13/58)與10.17%(6/59)，兩者比較差異無統計學意義(χ2=2.327，P ＞0.05);4年生存率，A、B組分別為12.09%(7/58)與1.69%(1/59)，兩者比較差異無統計學意義(χ2=2.930，P＞0.05)。可以看出A組生存率在數值上要優于B組，但是經處理后僅2年生存率差異有統計學意義。

2.3 近期急性反應與遠期損傷，見表4。

表4 近期急性反應與遠期損傷情況

按照RTOG和EORTC的放射治療毒性標準分級，白細胞下降A、B組總發生率分別為100%(58/58)與20.34%(12/59)，比較差異有統計學意義(χ2=20.601，P＜0.01)。血小板下降A、B組總發生率分別為27.59%(16/58)與0%(0/59)，比較差異有意義(χ2=14.501，P＜0.01)。血細胞下降經使用升血細胞藥物治療3～4d后均回升至正常水平。急性腦損傷A、B組總發生率分別為89.66%(52/58)與72.88%(43/59)，差異無統計學意義(χ2=0.560，P＞0.05)。晚期腦損傷A、B組總發生率分別為82.76%(48/58)與74.92%(42/59)，差異無統計學意義(χ2=0.288，P＞0.05)。可見在腦損傷方面，無論是急性還是晚期損傷，差異無統計學意義;不過A組在血液毒性表現方面要明顯高于B組，但血細胞下降經使用升血細胞藥物治療3～4d后均回升至正常水平，臨床可以接受。且所有患者隨訪期間觀測肝腎功能均無明顯改變。

3 討論

高分級膠質瘤由于其惡性程度高，腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織無明顯分界，同時由于腦部功能的特殊性，外科醫師在手術時往往投鼠忌器、左右為難，單純手術預后很差。文獻報道無1例活過2年，半數在半年內死亡［3］。術后放療為降低局部復發，延長患者生存作出了很大貢獻。手術加術后放療已經是高分級膠質瘤的常規治療方案，但是多年來單純術后放療的療效仍維持在較低水平，中位生存期在9～12月左右徘徊［4］。傳統化療藥物對膠質瘤的抗腫瘤活性較低，并且對血腦屏障的通過能力較差。大多數化療藥物在腫瘤組織內難以到達滿意濃度。然而，近年來有部分術后放化療聯合與術后單獨放療的隨機對照研究結果顯示:聯合化療后惡性星形細胞瘤患者的2年生存率從31%提高到37%，膠母細胞瘤從9%提高到13%。并且危險比分析提示，不管腫瘤預后因素如患者年齡、Karnofsky評分、腫瘤組織類型和侵犯范圍，放射治療聯合化療均可提高生存率［5］。我國也有學者報道:頭顱照射量達到DT20～30Gy時，血腦屏障開放，此時使用化療藥物可以使腫瘤內藥物濃度明顯增高，放療8個月后血腦屏障恢復到治療前水平［6］。這些均為高分級膠質瘤的綜合治療提供了新思路，我們正是按此思路進行的。

癌細胞的放射敏感性與癌細胞的細胞周期有依賴關系，G2期與M期交界處的放射敏感性高出S期2～3倍。長春堿類藥物與ACNU、BCNU、CCNU等藥物在細胞周期中對M期有阻斷作用，使細胞周期蓄積在G2～M期，此時進行照射因細胞敏感較易收到顯著效果［7］。司莫司汀(Me-CCNU)是洛莫司汀(CCNU)的衍生物，為亞硝脲類抗瘤譜較廣的藥物。其分子量小，脂溶性大，易透過血腦屏障。與癌細胞DNA起烷化作用，阻止DNA損傷修復，作用于增殖期或非增殖期細胞，正好與放療作用之間形成細胞周期時相互補，同時抑制了腫瘤細胞對放療所造成的各種損傷的修復，于放療起到了協同及增敏作用。本組研究單純放療復發時間，生存率及近期治療有效率等均與國內外有關文獻［2］相似，放化綜合組在近期療效、復發時間等方面均較單純放療表現出較大優勢，盡管關鍵數據1、2、3、4年生存率比較中僅有第2年生存率表現出了統計學差異，但是1、3、4年生存率從數值上看仍具有一定優勢(72.41%vs 49.15%，22.41%vs 10.17%，12.09%vs 1.69%)，其間差距依舊令人鼓舞。分析其之所以統計學顯示無明顯差異可能與樣本含量較少以及隨訪時間尚短有關，下一步工作中會注意加強。

本組研究同時顯示，放化綜合組患者的急性血液學毒性與單純放療組比較明顯升高，主要為司莫司汀的延遲性骨髓抑制，經使用血細胞生長因子3～4d后均回升至正常水平。觀測治療前后肝腎功能均無明顯改變。在腦損傷方面，無論是急性還是晚期損傷，均無明顯差異，說明放化綜合治療的安全性。

今后，隨著放療技術的日益發展，檢查與治療技術的進一步提高，生物治療手段的逐漸豐富［8］，以及以替莫唑胺(TMZ)等為代表的第二代口服烷化劑的進一步研究［1］深入，有望通過術后同步放化療的方式來進一步提高高分級膠質瘤的治療效果。

［1］ Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med，2005，352:987-996．

［2］ 楊軍，馬林.高分級膠質瘤的放化綜合治療.中華放射腫瘤學雜志，2006，15(2):100-103．

［3］ 谷銑之，殷蔚伯，劉泰福，等.腫瘤放射治療學.北京:北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社，1993:737-738．

［4］ 邱幸生，陳龍華.腦惡性膠質瘤放射治療進展.廣東醫學，2005，26(9):1174-1175．

［5］ Stewart L A，Chemotherapy in adulthigh-grade glioma:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12randomised trials.Lancet，2002，359(9311):1011-1018．

［6］ 秦德興，鄭蓉，唐謹，等.腦部放射治療對血腦屏障的影響.中國放射腫瘤學，1990，4(1):29-31．

［7］ 劉泰福現代放射腫瘤學.上海:復旦大學出版社，上海醫科大學出版社，2001，474-475．

［8］ 王凡，黃強，周麗英.高聚生聯合手術放化療治療膠質瘤及其機制的探討.中國腫瘤臨床，2006，33(8):445-448．

Clinical observation on combined chemo-radiotherapy in high grade intracranial glioma

QILi-wei，FAN Yu-wei，LIyu，et at．Department of Radiation Oncology，The First People’s Hospital of Liangyungang city，Lianyungang 222000，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of postoperative concurrent radiochemotherapy for high grade intracranial glioma.M ethods 117 cases of postoperative intracranial glioma were randomized into observation group(58 cases)and control group(59 cases).In the controlgroup，routine postoperative external irradiation were administered with a total dose of60Gy/6weeks.In the observation group，chemotherapy was concurrently with radiotherapy.When the irradiative dosewas20to 30Gy，patients

Me-CCNU 150mg orally，followed by once every week，the total cycles were three to four during the radiation and the total cycles were six to eight．Results The local response rate of the observation group and control group was68.97%and 25.42%，respectively.There was significant difference between them(P＜0.01).Median recurrent time was 14.25 months in the observation group and 10.38 months in the control group(P ＜ 0.01).The 1-，2-，3-，4year survival rates were 72.41%，43.10%，22.41%，12.09%，in the observation group and 49.15%，15.25%，10.17%，1.69%，in the control group，respectively.There was statistic significance of the difference between the two groups in 2-year survival rate(P＜0.05).The acute toxicity wasmore serious in the observation group.The late toxicity was approximate in both groups.ConclusionPostoperative concurrent radiochemotherapy is able to improve the local control rate and prolong the recurrent time for the patientswith high grade intracranial glioma.It is able to improve survival rate．

Intracranial glioma;Radiotherapy;Chemotherapy;Me-CCNU

222000連云港市第一人民醫院放療科