貝那普利聯(lián)合比索洛爾的降壓療效與血漿腎素水平的相關研究

扈曉霞，袁蘭所※，馮亞賓，陳茗莉，趙志華，王艷玲，鄭 群

(1.河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北衡水053000;2.河北省棗強縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河北衡水053100)

原發(fā)性高血壓有遺傳背景，根據(jù)遺傳背景的不同，分為高腎素型、正常腎素型、低腎素型高血壓(或是容量依賴型)高血壓［1］。由于發(fā)生并維持高血壓的生物活性因子水平和成分不同，對高血壓藥物的反應亦即降壓效果不同。因此，臨床上選擇降壓藥的種類應該不同。目前原發(fā)性高血壓治療中存在的問題是:按照2005年中國高血壓指南，所有六大類降壓藥均為一線降壓藥［2］，選擇降壓藥的個體化由降壓效果來決定，即實驗性降壓，再根據(jù)降壓效果調(diào)整降壓藥的種類和劑量，在高血壓的藥物治療初期具有一定的盲目性［3］。同樣的，并非所有人群對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑敏感，因此選擇血管緊張素Ⅱ作為探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑藥物選擇的指標沒有治療上的現(xiàn)實意義。而血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)存在個體差異，并且預實驗顯示血漿腎素水平影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑的療效。目前沒有研究顯示高PRA的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓敏感性切點，因此對原發(fā)性高血壓依據(jù)腎素分型并尋找PRA的篩選切點有利于指導臨床合理用藥。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2007年1月至2010年10月哈勵遜國際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的輕中度原發(fā)性高血壓患者 200例，其中男女各100例，平均年齡為 48.1歲。排除嚴重的器質(zhì)性疾患及發(fā)病前曾服用降壓藥不能停用降壓藥3周的患者。試驗前測臥位血漿腎素，排除低腎素型高血壓患者。入選標準:男性和女性輕至中度高血壓患者年齡在≥16歲，在清洗期前和單盲治療期前及雙盲治療期前測量血壓均應滿足收縮壓＜180 mm Hg，且 95 mm Hg≤舒張壓 ＜110 mmHg。研究者對合格并有條件自愿參加本研究的患者簽署知情同意書，并明確試驗的目的和性質(zhì)。排除標準:在試驗進行到任何階段，如果患者收縮壓≥180 mm Hg和(或)舒張壓≥110 mm Hg時，基于安全考慮應該退出試驗;患者嚴重器質(zhì)性疾患，或合并不良反應影響試驗繼續(xù)進行時，或患者自愿要求退出試驗時，應該準于退出。如果血壓達標(＜140/90 mm Hg)即可退出研究，如血壓未達標，進入第二階段，按照隨機、雙盲的原則分為:貝那普利組和貝那普利聯(lián)合比索洛爾組，兩組各75例。兩個治療組的一般情況:年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比較無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 兩組病例分別接受貝那普利或貝那普利聯(lián)合比索洛爾治療。藥物使用方法和療程:貝那普利(20 mg/d)和貝那普利(10mg/d)聯(lián)合比索洛爾(5 mg/d)，治療8周。試驗過程中每2周來院回訪1次，測量血壓，檢測服藥情況。其中比較兩個治療組的有效降壓率，即:收縮壓下降≥10 mm Hg和(或)舒張壓下降≥5 mm Hg為有效降壓。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 14.0軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，分析PRA水平與降壓療效的關系采用相關分析，計算ROC曲線下面積。

2 結果

2.1 雙盲治療前后兩組血壓情況比較 雙盲治療前兩個治療組的血壓組間比較(收縮壓和舒張壓)無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，雙盲治療后貝那普利聯(lián)合比索洛爾組較貝那普利組收縮壓和舒張壓均下降更顯著(P ＜0.05)(表 2)。

表2 兩組患者雙盲治療前后兩組血壓情況比較(mm Hg，±s)

表2 兩組患者雙盲治療前后兩組血壓情況比較(mm Hg，±s)

雙盲治療后組 別 例數(shù) 雙盲治療前收縮壓 舒張壓貝那普利組收縮壓 舒張壓75 138.1 ±12.8 96.6 ±5.7 130.0 ±13.0 89.7±8.6貝那普利聯(lián)合比索洛爾組 75 142.0 ±12.2 96.6 ±5.4 125.9 ±9.7 84.0±7.9 t －1.517 0.00 3.413 5.423 P 0.131 1.0 0.0009 0.0001

2.2 兩組患者降壓療效的比較 貝那普利聯(lián)合比索洛爾組降壓總有效率明顯高于貝那普利組(P＜0.01)(表3)。

表3 兩組患者降壓療效的比較 ［例(%)］

2.3 PRA水平與血壓下降指數(shù)的相關性比較 患者血壓下降指數(shù)，無論是收縮壓還是舒張壓下降值與治療前PRA顯著相關(P＜0.05)(表4)。

表4 PRA與收縮壓和舒張壓下降值的相關性比較

2.4 PRA與貝那普利和聯(lián)合比索洛爾降壓療效的相關性 ROC曲線下面積顯示，PRA:2.69 μg/(h·min)是敏感性和特異性切點，PRA超過此切點建議應用貝那普利和比索洛爾治療，其中貝那普利和比索洛爾聯(lián)合治療的療效更優(yōu)。ROC曲線下面積為0.99(＞0.5)，其靈敏度為100%，特異度為94.8%(圖1)。

圖1 PRA和貝那普利或聯(lián)合比索洛爾降壓療效相關性(n=150)

3 討論

高血壓患者常常存在高腎素活性，這是貝那普利降壓的理論基礎。其中高腎素型原發(fā)性高血壓和正常腎素型原發(fā)性高血壓占高血壓人群的90%，所以降壓藥貝那普利被廣泛應用［4，5］。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，高腎素型高血壓僅占20%，而且高腎素型高血壓密切聯(lián)系著交感腎上腺素系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，對于高腎素型高血壓和正常腎素型高血壓應用貝那普利理論上有效，但療效優(yōu)劣目前未見量化研究。

貝那普利通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶發(fā)揮降壓作用，在腎素依賴型高血壓的亞型中作用顯著，而高腎素型高血壓由于交感神經(jīng)的激活，貝那普利聯(lián)合比索洛爾應該效果是否更好，目前未見明確的一對一的前瞻性研究，本研究顯示貝那普利和貝那普利聯(lián)合比索洛爾對于正常腎素和高腎素型高血壓均有明顯效果，而聯(lián)合治療療效更顯著。

對于高腎素型高血壓，其PRA越高，其應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑效果越顯著，其交感神經(jīng)活性越高，應用β受體阻滯劑效果越好，而交感神經(jīng)的活性目前臨床沒有合適的量化指標，本研究發(fā)現(xiàn)，對于血漿腎素水平高的患者應用貝那普利和比索洛爾有良好的降壓效果，進一步分析顯示，貝那普利聯(lián)合比索洛爾降壓療效較單純的貝那普利加量降壓效果顯著，提示交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)聯(lián)合抑制有利于高血壓控制［6］。

在本研究中聯(lián)合治療組較單藥降壓的與PRA的相關系數(shù)更小，提示相關性更小，但進一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組降壓幅度更大，這可能與本研究樣本量小有關。另外，PRA的檢測受到許多因素影響，如種族、年齡、合并疾病、肥胖、低于飲食特點［7］。高血壓的發(fā)病包括了容量依賴、鹽分敏感、基因因素、遺傳因素、生活方式等綜合因素，高血壓是多因素的綜合作用的結果［8］，所以高血壓及其治療仍然需要更深入的研究。

［1］Vehaskari VM.Heritable forms of hypertension［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(10):1929-1937.

［2］Kuzukawa A，Nosaka S.Antihypertensive drugs［J］.Masui，2010，59(9):1153-1156.

［3］Gu D，Kelly TN，Hixson JE，et al.Genetic variants in the renin-angiotensin-aldosterone system and salt sensitivity of blood pressure［J］.J Hypertens，2010，28(6):1210-1220.

［4］田嵩.高血壓三項的實驗室檢查及臨床分析［J］.中外醫(yī)療，2010，29(11):102.

［5］Waeber B，Aschwanden R，Sadecky L，et al.Combination of hydrochlorothiazide or benazepril with valsartan in hypertensive patients unresponsive to valsartan alone［J］.J Hypertens，2001，19(11):2097-2104.

［6］Klein WW，Khurmi NS，Eber B.Effects of benazepril and metoprolol OROS alone and in combination on myocardial ischemia in patients with chronic stable angina［J］.J Am Coll Cardiol，1990，16(4):948-956.

［7］Gogin EE.Diagnosis and choice of therapy of arterial hypertension［J］.Klin Med(Mosk)，2010，88(4):10-17.

［8］Swiston JR，Johnson SR，Granton JT.Factors that prognosticate mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension:a systematic review of the literature［J］.Respir Med，2010，104(11):1588-1607.