腦源性神經營養因子與抑郁障礙相關性研究的進展

孫喜蓉 秦虹云

腦源性神經營養因子 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一類在中樞神經系統功能產生和維持中發揮重要作用的蛋白質因子。在發育期,它主要承擔多種神經元的存活生長及誘導分化的作用,也可影響神經突觸極性的建立,以及幼稚神經元的遷移過程;在成年期,BDN F主要通過影響神經元的可塑性,對神經元起再生修復及保護作用[1]。近年來BDN F與抑郁障礙的相關性研究很多,有學者認為 BDNF參與抑郁障礙的發病、治療和預后等[2],為此筆者簡要綜述,為進一步研究提供線索。

1 抑郁障礙患者腦內和血清 BDN F濃度下降

Berton和 Tsankova等的研究證明腹側被蓋區和海馬區域的 BDN F,在應激導致的抑郁模型和抗抑郁劑治療過程中發揮重要作用[3]。Kenji H等復習文獻,海馬前部冰凍切片(尸檢)顯示,未治療者的 BDN F濃度明顯低于治療者。向抑郁動物模型的中腦、海馬、或者腹側被蓋區注射 BDN F可以產生抗抑郁效果[3]。

Campbell S等指出細胞學研究發現,BDN F濃度下降導致海馬復合體 HC體積縮小,神經突觸減少,膠質細胞減少,細胞毒性增加等,這些是罹患抑郁障礙的危險因素[4]。

李曉照等采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)對 30例抑郁癥患者(藥物清洗期 2周)及 30名健康對照者進行精神癥狀評定,并采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定患者組和對照組的血清 BDNF水平。結果發現患者組血清 BDNF水平低于對照組;患者組血清 BDNF水平分別與其 HAMD評分及病程呈負相關[5]。

Karege F等比較性別和年齡均衡的未治療組 30例(5例為復發者,且藥物清洗期 3～10天)與對照組的血清 BDN F濃度。精神癥狀評定采用蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級量表(MADRS)。結果顯示,患者組的血清 BDNF濃度低于對照組。血清 BDNF濃度與 M ADRS評分呈負相關。女性患者比男性抑郁癥狀更重,血清 BDNF濃度更低。排除性別的影響因素后 ,血清 BDN F濃度只與 M ADRS評分呈負相關[6]。同樣,Lee B H等比較 77例未治療患者組與對照組(95例)的血清 BDNF濃度。精神癥狀評定采用 HAMD和 BPRS。結果顯示,患者組的血清 BDN F濃度低于對照組。復發組濃度低于首發組或對照組。無精神病性癥狀組的低于有精神病性癥狀組,有自殺傾向組低于無自殺傾向組[7]。

2 抗抑郁劑可以提高患者腦內和血清 BDNF濃度

Shimizu E等比較了首發未治療組(16例),治療組(17例,治療 3周以上 )和對照組 (50例)的血清 BDNF濃度和HAMD評分的關系。結果發現 ,各種抗抑郁藥物,包括帕羅西汀、米那普侖、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、氟伏沙明、氯丙咪嗪、丙咪嗪等都可以降低 HAMD評分,提高血清 BDN F濃度。未治療組的 BDNF濃度明顯低于治療組和對照組;治療組和對照組無統計學意義的差異。未治療組接受抗抑郁治療8周后其血清 BDNF濃度升高,與健康對照組無統計學意義的差異。而且血清 BDNF濃度與 HAM D評分呈負相關[8]。Aydemir O等前瞻性研究 10例患者(清洗期≥ 4周)接受文拉法辛 12周后,HAMD評分下降 ,血清 BDNF濃度升高,與對照組(10例)無統計學意義的差異[9]。

Yoshimura Ri等將 42例患者,隨機分為 2組,分別給予帕羅西汀(SSRI類)和米那普侖(SN RI類)。采用 HAMD評定抑郁癥狀,分別測定入組時、4周末、8周末的血清 BDNF濃度。有效率和緩解率兩藥無差異。血清 BDNF濃度與入組時的 HAMD評分呈負相關。 8周末,兩組抗抑郁治療有效的患者,其血清 BDNF濃度分別提高了 2.6倍和 1.8倍[10]。Armando P等研究長期抗抑郁治療對于 M DD患者血清BDNF濃度的影響 ,分別測定 15例患者和 15例健康對照者入組時、治療 1月、3月、6月和 12月的 BDN F濃度。結果發現,MDD患者 BDNF濃度低于對照組,治療后可以提高到與對照組無差異的水平。但是,治療 1月后,患者組 BDN F濃度沒有持續升高[11]。

3 抑郁障礙患者 BDN F下降的機制研究

Karege F等比較未治療抑郁組 (MDD,43例)與對照組(35例)的血漿、血清和全血 BDNF濃度和血小板因子Ⅳ(PF4)活性。精神癥狀評定采用蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級量表(M ADRS)。結果發現,全血 BDNF濃度兩組之間差異統計學意義,而血漿和血清 BDNF濃度則表現為,患者組的濃度明顯低于對照組,差別有統計學意義。而且患者組的PF4活性比對照組高。這就提示,抑郁障礙患者可能存在BDN F釋放障礙,而不是合成障礙;而且不是 PF4釋放障礙而導致的 BDNF濃度下降[12]。

李云峰等以流式細胞儀法測定細胞 DNA合成期(S期)百分率的方法;用腦冷凍切片的免疫組化實驗檢測海馬齒狀回神經元先祖細胞分裂及腦源性神經營養因子(BDNF)水平。結果發現,以 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)600μ mol/L處理 PC12細胞 3天后,細胞 S期百分率明顯降低,提示高濃度 NM DA可抑制細胞分裂。如果同時給予經典抗抑郁劑去甲丙米嗪 (DIM)或氟西丁 (FLU)1.5μmol/L,則明顯提高細胞 S期百分率。慢性應激 24天的小鼠海馬齒狀回顆粒細胞層下區的先祖細胞分裂減少,同時 BDN F水平低下,均表現為陽性棕色顆粒缺失。若同時給予 DIM或 FLU10mg/kg(注射)則逆轉上述現象。明顯增加先祖細胞的分裂和 BDNF水平。二者在時程上一致[13]。

4 BDNF下降與認知功能關系的研究

Gatt J M等研究發現,BDNF Met表型者 ,經歷生活事件后,海馬和杏仁核的體積較小,心率偏快,工作記憶下降。外側額前皮質和海馬灰質也減少,抑郁癥狀更嚴重[14]。Hwang J P等進行老年期抑郁障礙的 BDNF基因多態性(Val66Met)研究。 110例老年抑郁患者,年齡和性別匹配的健康對照者 171例。結果發現,抑郁組的 Met等位基因的頻率明顯多于對照組[15]。Tsai S J等指出抑郁患者常常伴有認知障礙,而這些個體往往容易罹患阿爾茨海默病。而且,阿爾茨海默病患者常常伴發抑郁癥狀。動物研究表明,原發性 BDN F缺乏導致認知障礙。而習得性無助導致的抑郁動物模型不僅表現為 BDNF缺乏,同時也表現出認知障礙。這就提示:包括表現認知障礙的抑郁障礙;表現抑郁癥狀的阿爾茨海默病,或者阿爾茨海默病或抑郁障礙伴有海馬萎縮等幾種類型的精神障礙與血清BDN F下降有關[16]。

綜上所述,抑郁患者的血清 BDNF濃度降低,BDN F濃度與疾病嚴重程度呈負相關,隨著抗抑郁治療而逐漸恢復正常對照組水平。尸檢及動物試驗等發現,海馬體積縮小,BDN F含量下降,BDNF基因分型與阿爾茨海默病共病抑郁障礙有關,這就提示,未來加強 BDN F濃度、基因多態性與認知功能的相關性研究,可能更具有臨床意義。

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