關于藥品不良反應的幾點認識

范俊安，張謙明

(1.重慶市食品藥品監督管理局，重慶 400042; 2.重慶郵電大學醫院，重慶 400065)

藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應證或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。隨著藥品不良反應監測工作的深入開展，對藥品不良反應的認識也在不斷深化。筆者結合自己的工作實踐，提出幾點認識。

1 充分認識藥品不良反應的客觀實在性

實踐證明，藥品不良反應具有客觀實在性。在用藥過程中，藥品不良反應的發生是必然性與偶然性的有機統一。

首先，就用藥的個體而言，是否發生“與用藥目的無關的或有害的反應”，具有一定的偶然性和不可預見性，而這種偶然性中包涵著必然性。其原因主要有:1)藥品研發信息不足，存在大量未知因素。藥品臨床前試驗、臨床試驗要對藥品的安全性和有效性進行實驗研究，但新藥上市前臨床試驗的樣本量十分有限且試驗病種單一、多數情況下排除特殊人群(如老人、孕婦和兒童)作為試驗病例。如我國心腦血管疾病患者約1.5億，每年死亡人數達260萬，而臨床試驗的最低病例數要求Ⅰ期為20至30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2 000例(只有一部分新藥注冊需要做IV期)。因此，無論研究結論如何可靠，事實上藥物對人體的作用都存在大量未知因素，這些未知因素客觀上導致了發生“與用藥目的無關的反應”的必然性。2)在用藥過程中，藥品因素和非藥品因素都會成為藥品不良反應的誘發因素。藥品因素包括藥品的毒副作用、藥品的相互作用以及賦形劑的影響等，非藥品因素包括患者年齡、性別、遺傳、感應性、疾病等。因此，同一藥品的不良反應，會因為患者年齡、性別、種族、感應性、適應證、共存疾病的不同而表現不盡相同，再加上藥物及其制劑中賦形劑的影響，問題更為復雜，這也使得藥品不良反應難以預測。3)臨床診斷失誤、用藥錯誤、操作不規范(包括用藥時間、給藥方式、輸液的滴速等)、藥物濫用(如濫用抗生素)等因素，會加劇不良反應，甚至導致新的不良事件和事故。

再從用藥的人群整體(一定時期之內用藥的群體或個體的集合)來看，藥品不良反應的發生具有必然性，是不可避免的。經過長期的監測，可以基本確定某種藥品發生不良反應的概率，根據國內外有關文獻，目前住院患者的藥品不良反應發生率一般為10%～20%，住院患者因藥品不良反應死亡的比率為0.24% ～2.9%，因藥品不良反應而住院的患者約為 0.3% ～5.0%。有些不良反應發生率很低，但小概率事件在足夠大的群體中仍然是必然事件。藥品上市后，可能用藥的患者數量遠遠大于臨床試驗樣本量，使得在臨床試驗小樣本中沒有表現出來的藥品不良反應得以顯現，在個體的偶然性中包涵著的必然性就會變成現實的必然性。人群整體(在不設置過多限制條件的前提下)是足夠大的樣本，因此就人群整體而言，藥品不良反應的發生具有客觀必然性，是不可避免的。

2 正確認識藥品不良反應監測的科學意義和哲學過程

就患者個體而言，在用藥之前對其是否會發生藥品不良反應是不確定的，但其用藥的結果是可知的，通過一定的手段是可監測的，這為藥品不良反應監測提供了可能性和哲學基礎。通過對一定數量病例樣本的監測和分析，可以計算出使用某種藥品發生不良反應的頻率，從而推測人群整體發生藥品不良反應的概率，當監測樣本數量足夠大時頻率將無限趨近于概率，因此不良反應發生的可能性是可預測的，這為藥品不良反應監測提供了科學基礎。

藥品不良反應監測的科學意義在于，通過監測可以及時發現以前未知的不良反應及其發生率、發生特點、嚴重程度等藥物安全性信息，為上市后藥品的再評價提供科學依據，為開展藥物警戒、指導臨床合理用藥提供科學信息;藥品不良反應信息的深度挖掘，可以為新藥研發提供有用線索和科學數據，探索藥品不良反應發生的規律性，特別是不良反應與藥物分子結構、某些特定的化學基團、某些賦形劑等的關聯性，與人群特征如某些遺傳基因、年齡、性別、種族等的關聯性，將為有針對性地進行藥物分子設計、處方工藝篩選及制劑開發運用提供科學依據。

藥品不良反應監測的哲學意義在于，監測過程運用從實踐到認識的認識論方法，實現了從個體的偶然性中發現整體的必然性，最終透過現象看本質，體現了個體與整體、必然性與偶然性的辯證關系，驗證了藥品不良反應的客觀實在性和可知性。同時，監測信息用于指導臨床合理用藥和新藥研發，防止發生嚴重不良反應，保障公眾用藥安全，是社會文明進步的表現，也是一個從認識再到實踐的哲學過程。

目前社會公眾對藥品不良反應的知識非常欠缺甚至知曉度很低，而醫護人員對藥品不良反應知曉度相對比較高，但仍然存在概念不清、知識缺乏、判斷方法不當、上報范圍不清、上報意識淡薄等問題。這是影響藥品不良反應監測工作質量的重要因素，導致了漏報、遲報、數據信息不齊、記錄不準確、報表質量不高等缺陷，降低了監測信息的科學性。藥品不良反應監測是一個自然科學與社會科學的交叉范疇，開展這項工作必須具有嚴謹的態度、科學的方法、求是的精神。

3 建立健全藥品不良反應的處置機制和救濟制度的思考

首先，要區分藥品不良反應和藥品質量事故、醫療事故等其他責任事故。按照可疑即報的原則，通過藥品不良反應監測報告表獲得的直接信息是廣義的藥品不良反應，包括用藥過程中發生的所有的有害反應，其中一部分是藥品不良反應，另一些則可能是藥品質量事故、醫療責任事故、患者自身服用錯誤等。發生藥品不良事件(通常仍然被稱為不良反應)，首先應停止用藥、開展有針對性的醫療救治、分析原因，在排除了藥品質量、醫療差錯、操作(服用)錯誤等人為因素后才能確認是否是嚴格意義上的藥品不良反應。如果是人為因素造成，則應依法依紀按相關責任處理程序處置。

其次，要充分認識建立藥品不良反應救濟制度的必要性。嚴格意義上的藥品不良反應與藥品質量、醫療差錯無關，它不是任何主體違法、違規或操作不當的結果，而是藥品的一種固有風險。藥品不良反應一旦發生，就有具體的受害主體，具體的用藥個體或一定數量的群體受到或輕或重的身體不適或傷害，但藥品不良反應的客觀實在性決定了藥品的固有風險，在現有法律框架下沒有具體的法律責任主體，無法找到具體的主體來為發生的傷害負責、對受到傷害的個體或群體承擔償付義務。一般的和較輕的藥品不良反應不會對人體造成嚴重、長期的身體傷害，在停止用藥后會自行減輕或消除，不會造成嚴重損失，不需要特別的賠償。而嚴重的藥品不良反應會對人體造成嚴重甚至長期的傷害，有的甚至會致殘、致死，對患者及家庭會造成嚴重損失，而用藥的患者本身也沒有過錯責任，卻沒有法律支持其獲得任何賠償。這顯然是不公平的，也是當前導致部分群眾因病致貧、醫患關系惡化、影響社會穩定的重要因素。因此，盡快建立藥品不良反應救濟制度是十分必要的。

第三，要認真研究建立藥品不良反應救濟的制度模式。目前關于藥品不良反應救濟制度的探討，已引起行業內特別是醫藥學術界的較大關注，提出了救助、補償、賠償、保險等多種途徑的制度設計思路[1－2]，但尚未引起相關立法機構的重視。從各國的藥品不良反應補償救濟體系來看，基本都是采用“基金模式”和“保險模式”兩種管理模式，還有“保險和基金相結合”的模式[1]。但目前學術界對我國藥品不良反應救濟制度大都傾向于基金模式[1－4]。朱至明等[3]明確提出我國應建立基金模式的藥品不良反應救濟制度。李一標等[4]提出了設立我國藥品不良反應受助基金的建議，由藥品研發企業、生產企業、醫療機構共同出資，以藥品生產企業為主。裴振峨[5]建議制定我國藥品不良反應受害救濟的規范性文件，由多方籌措救濟費用并以藥品生產企業作為繳納救濟基金的主體。所謂救濟基金制度，是指由以相關主體按照預先的約定交納一定的金額建立救濟基金，當其中某一企業因藥品不良反應損害被索賠時，先由基金賠償，其后再對被索賠的企業追償，由其逐步將賠償還給基金的制度[2]。此外，彭文進等[6]建議出臺《藥品不良反應國家救濟法》，完善藥品不良反應國家救濟制度配套的法律法規及規章。

筆者認為，嚴格意義上的藥品不良反應作為藥品固有風險，本質上是整個人類對藥物及應用認知有限的風險，是人類社會面臨的共同風險，應建立以保險機制為主體的救濟制度。其理由有:1)藥品不良反應發生風險存在于社會的任何群體和每個人一生的任何時期，其風險既具有普遍性、又具有“意外”性，而基金更傾向于針對特定群體;同時如前所述，不良反應發生的可能性和概率是可預測的，這種必然性與偶然性的統一正是保險機制的哲學基礎和科學依據。2)使用藥品過程中有具體的受益主體，藥品生產和流通企業實現利潤、醫療機構實現合理利潤和社會價值、患者得到治療和康復，因此他們也應成為藥品不良反應風險的具體共同承擔主體，按照“利益均沾、風險共擔”的原則更適合采用保險機制，而基金模式與利益無關，更多是體現愛心和社會責任。3)保險機制更符合市場經濟的運行機制和規律，由于利益趨動，一方面藥品生產行業的發展壯大保證了可持續的保險資金來源，另一方面保險公司的市場運作保證了資金的安全、保值、增值和可持續的償付能力。因此只要有適當的法律制度予以規范(如類似交強險制度等)，市場經濟這個無形的手推動企業“持續經營”，可以保證藥品不良反應保險救濟制度的可持續性。而基金具有行政規費性質或捐助性質，行政規費性質的基金必須以行政力量來保證資金來源和征收到位，管理成本高，容易發生權力尋租行為，影響基金的安全和可持續性;而捐助性質的基金只能以自愿為基礎，沒有任何制度保證其可持續性。

保險機制是以相關責任主體為藥品不良反應受害主體投保的機制，患者直接購買或通過醫療保險購買醫療服務，在購買使用藥品時就視同已經購買了藥品不良反應保險，即相關責任主體向保險公司按一定規則交納保險費，患者發生嚴重不良反應時獲得保險資金賠付。保險資金來源主要應包括3個部分:1)藥品研發和制造主體(一般是藥品生產企業)是保險資金的最主要來源。因為藥品不良反應風險從藥品研發成功(一般是以獲得藥品批準文號為標志)、生產出廠時就已經存在，作為從該項產品中獲得收益的主體應當為其固有風險承擔無過錯責任。2)國家財政。國家作為藥品審批的主體和絕大部分醫療機構的設立主體，在審批過程中無過錯(有過錯如批準假藥等情況下就是責任事故了)，但批準藥品上市和建立醫療機構時實際上就已經允許已知或未知的藥品不良反應在使用過程中變成實際發生，即國家已承認這種風險，應當承擔一定的風險義務。這是國家基本醫療保障制度中的應有之義，這是由人民政府的性質決定的，也是堅持以人為本、落實科學發展觀的具體體現。3)患者本人保險(可以包含在醫療保險中)。患者用藥時就知道或者應當知道發生藥品不良反應的可能性，只要用藥治療，發生不良反應的風險就不可避免，因此患者也應承擔一部分風險。但患者作為弱勢群體，分擔比例可以少一些。此外，隨著我國醫藥衛生體制改革的推進，民營醫療機構、股份制醫院正在逐步發展，其中一部分實際上具有盈利性質，作為利益主體也應承擔一定的風險義務。

[1]盛紅彬，黃登笑，陸選雁.建立我國 ADR補償救濟制度的探討與思考[J].醫學與哲學，2009，30(8):50－51.

[2]蔣正平.論建立藥品不良反應損害綜合救濟制度[J].湖南醫學院學報，2008，14(1):102－104.

[3]朱至明，廖沁園，陳建華.對構建我國ADR救濟制度的思考[J].今日藥學，2008，18(4):83－86.

[4]李一標，朱舒兵，成戎川，等.關于設立我國藥品不良反應受助基金的建議[J].中國藥業，2010，19(16):2－3.

[5]裴振峨.關于藥品不良反應救濟制度的探討[J].臨床藥物治療雜志，2008，6(2):36－40.

[6]彭文進，黃 黌.建立我國藥品不良反應國家救濟制度初探[J].法制與社會，2009，6(上):220－222.