我國原料藥管理制度與藥物檔案管理制度比較

郝曉芳，張象麟，韓志偉

(1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016; 2.國家藥典委員會，北京 100061;3.華北制藥華日藥業有限公司，河北 石家莊 052165)

根據我國《藥品管理法》附則對藥品的定義，原料藥屬于藥品的范疇，因此我國的原料藥管理一直采用與藥品管理基本相同的模式，即通過以藥品批準文號制度為核心的行政審批控制其生產和銷售。而美國及歐盟等國家或地區則采用了國際人用藥注冊技術協調組織(ICH)對原料藥的定義，即活性藥用成分(active pharmaceutical ingredient或active substance)，是指用于制劑產品生產且具有活性的任何單一物質或混合物[1]，以區別于制劑產品(medicine product或drug product)的管理。筆者對我國現行的原料藥批準文號管理制度與藥物檔案(drug master file，DMF)管理制度進行比較分析，為完善我國原料藥管理制度提供參考。

1 我國現行原料藥基本管理制度

我國對藥品的管理采用了與世界上絕大多數國家相同的最高級別的行政許可制度[2]，其基本管理制度可以表述為:通過“兩證一照”控制企業的生產準入資格，企業只有依法獲得藥品生產許可證、工商營業執照和藥品生產質量管理規范(GMP)證書后才具備生產資格;藥品批準文號是藥品生產和銷售的唯一合法性證明文件，企業在進行藥品的商業化規模生產和銷售前必須根據現行《藥品注冊管理辦法》向藥品監管機構提交藥品注冊申請文件，并經過嚴格的技術審評和行政審批程序，取得相應的藥品批準文號;具備生產資格是獲得藥品批準文號的基本前提，只有具備生產資格且滿足相應生產條件的企業，才能獲得藥品批準文號，依法進行藥品的生產和銷售。僅獲得新藥證書者，如果不是藥品生產企業，要么自己投資建廠，要么進行技術轉讓，否則不能生產。可見，對藥品批準文號的管理是我國現行藥品基本管理制度的核心內容，我國當前的原料藥管理也是以藥品批準文號制度為核心的。

2 原料藥DMF管理制度概述

2.1 國外主要的DMF類型

在美國[3]，DMF是呈交美國食品藥品監督管理局(FDA)的存檔待審資料，用于一種或多種臨床研究申請、新藥申請、簡化新藥申請、出口申請以及上述各種申請的修正或補充，內容主要涉及活性藥物成分的化學性質、生產制造和質量控制(chemistry，manufacturing and controls，CMC)等信息。美國的DMF最初分為5種類型，適用于不同的申報對象:Ⅰ型適用于制劑企業的生產場所及設備設施等(1995年7月廢止);Ⅱ型適用于原料藥和藥用中間體等;Ⅲ型適用于包裝材料;Ⅳ型適用于著色劑等藥用輔料;V型適用于FDA接受的其他信息。我國原料藥出口企業最常用的就是Ⅱ型。

國際上廣泛使用的另一種DMF，是歐盟國家的EDMF(European drug master file)，用于支持制劑在歐盟國家的上市申請或變更申請[4]。近年來為符合國際“原料藥”表達的慣例，歐盟國家的藥政機構更傾向于稱其為ASMF(active substance mater file)。早期的EDMF在文件內容方面與美國的DMF有所不同，重點強調化學方面的控制，包括活性藥物成分本身的化學結構及結構解析、理化性質、質量標準、分析方法、雜質及其限度、穩定性考察等。在管理方式上，EDMF分為公開部分(applicants part，AP)和保密部分(restricted part，RP)，前者需要提交給制劑用戶作為其上市許可申請文件的一部分，而后者則直接提交給藥政機構。這種方式既使制劑上市許可持有人作為藥品質量的責任人能夠了解原料藥質量控制的必要信息，又保護了原料藥企業的技術機密。

2.2 當前DMF的發展

美國的DMF和歐洲的EDMF雖然管理的實質相同，即對原料藥采用備案管理，但在文件內容、名稱及提交方式等又有所不同，尤其是文件內容的差異導致出口企業在面對不同的市場時需要編寫兩套不同的文件。為促進藥品貿易發展，ICH在2000年7月首次發布關于“通用技術文件”(common technical document，CTD)的M4系列指南，用于協調美、歐、日3方的藥品注冊文件編寫。對于原料藥，采用CTD格式后，雖然美歐的DMF在管理方式上還存在一定差異，但文件的主體內容卻得到了極大統一。

2.3 原料藥DMF管理制度

原料藥DMF管理制度就是采用DMF形式對原料藥進行備案管理。原料藥生產企業以DMF形式向藥政機構提交有關原料藥的化學性質、生產制造和質量控制等有關信息，藥政機構對收到的DMF只給予備案編號，并不立即進行審查，只有在審查與該原料藥相關制劑產品的上市申請或變更申請過程中需要參考到有關信息時，才會根據DMF所有人出具的授權參考信，調閱DMF并安排進一步的現場審查。對于文件信息完整可靠且生產現場符合GMP要求的企業，可以批準其成為該制劑產品的原料藥供應商，之后制劑企業則會把該原料藥生產企業列入自己的合格供應商名單，以備日常管理和藥政機構檢查。值得注意的是，DMF本身并不存在“批準”與“不批準”的問題，只是作為提供原料藥有關信息的載體。

3 兩種管理制度比較

3.1 差異

1)管理性質不同:批準文號管理是技術審評和行政審批相結合的管理制度，而DMF管理只進行技術審評而不存在行政審批。2)審評啟動方式不同:批準文號管理的原料藥的注冊申請提交后自動進入審批程序;而DMF管理的原料藥生產企業向藥品監管機構提交DMF后，只是進入文件備案狀態，如果沒有制劑客戶提出相應的制劑上市申請，藥品監管部門不會自動啟動對該DMF的審評程序。3)批準方式不同:批準文號管理制度下，藥品監管機構向原料藥生產企業頒發某產品的藥品批準文號以示該原料藥注冊申請得到批準，可以生產和銷售;對于DMF管理，DMF不存在是否被批準的問題，DMF編號只是其備案文件的管理號，而非批準證明。在某一制劑產品進行上市申請的過程中，如果原料藥的DMF通過了審查，只能說明藥品監管機構認可該原料藥生產企業作為該制劑產品的合法供應商。4)銷售對象及范圍不同:批準文號管理制度下，原料藥一旦獲得批準文號，就可以在市場上自由銷售;而DMF通過一次審查，只能銷售給使用該DMF進行藥品上市申請的制劑用戶。5)承擔原料藥質量責任的主體不同:批準文號管理制度下，原料藥生產企業是原料藥質量的第一責任人;而DMF管理模式下，制劑企業對其所用原料藥的質量負責，而原料藥生產企業向制劑客戶負責[5]。

3.2 DMF管理制度的優勢分析

有利于提高原料藥的質量控制能力:首先，技術評價更加準確。控制原料藥質量的目的在于確保藥品的質量和安全，在藥品批準文號管理制度下，仿制原料藥可以單獨提交注冊申請，因而審評機構對申請資料的評價主要集中在生產工藝的合理性和質量標準能否滿足已有國家標準要求兩方面，而無法涉及與相應制劑產品適應性的判斷，從這個角度講，有可能達不到原料藥質量控制的根本目的。在DMF管理制度下，藥品監管機構對原料藥DMF的審查是基于制劑產品的注冊申請，判斷DMF提供的信息是否充分、原料藥的質量控制標準是否可以接受應該以適應相應制劑產品的質量控制要求為基本前提，從而藥品審評機構對于原料藥的技術評價更加準確合理。另外，對單獨提交的制劑注冊申請來說，由于已經備案的DMF可提供充分的信息供藥品審評人員調閱，以判定原料藥對于該制劑產品生產工藝及質量控制的適應性，因此也有利于對注冊申請得出更加科學的審評結論。其次，原料藥生產的日常監管得以加強。在藥品批準文號管理制度下，原料藥生產企業是原料藥質量的第一責任人，藥品監管機構是其唯一的外部監管力量，因而形成了一對多的監管模式，監管力量相對分散。在DMF管理制度下，制劑企業對其所用原料藥的質量負責，而原料藥企業向制劑客戶負責，迫使制劑企業加強對原料藥供應商的管理，從而形成一對一甚至多對一的監管模式。

有利于鼓勵創新:根據現行《藥品注冊管理辦法》規定，有相當一部分原料藥(對于化學藥品，主要是指注冊分類的第1類和第4類)的藥品批準文號需要與制劑聯合申報，在申請文件的準備過程中，原料藥企業需要向制劑企業提供有關原料藥生產工藝的研究資料，存在技術機密泄漏的隱患，因而原料藥企業所提供的生產工藝及其關鍵控制參數往往有所保留。這一方面給技術審評的準確性帶來了客觀困難，另一方面也使得企業的實際生產工藝與批準的生產工藝不完全符合。采用DMF管理模式后，有關原料藥生產的技術機密由政府直接接收和保管，為企業的知識產權保護提供了必要保障，有利于原料藥生產企業的技術創新和不斷改進。

有利于降低企業成本:化學原料藥制造業一直屬于高污染、高耗能行業，面對日益增加的環保壓力和不斷增長的能源成本，企業必須考慮成本。采用DMF管理，有助于企業管理成本的降低。首先，提高注冊文件的提交和管理效率。以美國的DMF管理為例，原料藥企業只需編寫一套完整的文件并將其提交給FDA進行備案，當有多個制劑客戶的藥品上市申請需要參考該DMF時，原料藥企業作為DMF的所有人只需向FDA提供授權參考信即可，減少了文件重復準備和提交的人力和材料成本。對原料藥出口企業來說，文件管理效率也得以提高。由于國內外原料藥注冊的要求不同，原料藥出口企業普遍存在國內外注冊文件的編寫和提交由不同部門、不同人員負責的情況，在注冊信息收集和文件日常管理過程中極易出現摩擦，采用統一的DMF管理有助于解決此類問題。其次，有助于降低原料藥出口企業的法規符合性成本。在目前的管理制度下，如果想要獲得原料藥在中國境內的合法生產及銷售資格，須首先進行生產許可證生產范圍的變更，再進行批準文號報批，最后進行該品種的GMP認證。但對只限于出口的原料藥來說，雖然是在國內進行生產，但因不在國內市場銷售，企業往往不愿投入大量時間和精力進行這一系列的報批工作，因而存在很大的違法違規風險。采用DMF管理后，國內藥品監管部門對該類原料藥的管理可采取只控制其生產資格，即通過生產許可證生產范圍的變更確認該企業具備生產某種原料藥的條件并登記在案(若該生產線還生產國內銷售的其他原料藥，則這種確認能為國內GMP檢查提供必要參考信息，如設備的清洗驗證)，而不必對該原料藥的上市及上市后的監管負責，使企業通過較簡單的途徑即可獲得出口原料藥生產的合法資格。

有利于節約政府的審查資源:首先，減少了無效率批準。原料藥DMF的審查必須由制劑的上市申請啟動，一旦審查通過，該原料藥很快就會投入生產和銷售。而在批準文號制度下，由于涉及報批周期，很多企業搶注文號后常由于各種原因始終不能實現銷售，導致審批資源的浪費。其次，變分散審評為集中審評，提高了審查的速度和效率。由于一套DMF文件可以支持多個制劑產品的注冊申請，若對DMF的首次審查結束后，審評人員能形成一個書面的評價結論，則之后的審查(不論是否是同一個審評人員)效率會極大提高。再次，統一了不同類型原料藥的注冊要求。目前我國的原料藥注冊至少存在3種情況:新藥原料藥批準文號必須與相應的制劑聯合申報;已有國家標準的原料藥可單獨申報;而進口制劑所有的原料藥則沒有強制要求具備藥品批準文號，如果其生產工藝、質量指標和檢驗方法等研究資料充分，也可以接受。在DMF管理模式下，這3種情況將統一于備案管理。

更加符合國際通行慣例:我國原料藥出口量已居世界首位，對眾多的原料藥出口企業來說，由于國內外管理制度的差異，需要同時適應兩種不同的管理方式，而且由于多數國外藥政機構不能完全理解和接受我國的原料藥管理制度，在國際認證過程中往往需要提供額外的補充說明。因此，原料藥采用DMF管理更加符合國際通用規則，有利于減少企業在國際注冊過程中遇到的問題，促進原料藥出口。

[1]ICH.Good Manufacture Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients[EB/OL] .http://www.ich.org/cache/compo/276－254－1.html，2000－11－10/2010－03－25.

[2]韋 冠.國內外藥品上市許可制度比較及借鑒[J].中國藥房，2008，19(34):2 650.

[3]FDA.Guideline for Drug Master File[EB/OL].http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm，1989－09/2010－03－25.

[4]European Medicines Agency.Guideline on Active Substance Master File Procedure[EB/OL].http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/013402en.pdf－2008－11－25，2005－04－15/2010－04－02.

[5]European Medicines Agency.Guideline on Active Substance Master File Procedure[EB/OL].www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/013402en.pdf－2008－11－25，2004－08－31/2010－04－02.