氯霉素滴眼液有關物質不合格的原因分析

(河南省濮陽市食品藥品檢驗所，河南 濮陽 457000)

有關物質在化學藥物制劑中比較多，如合成過程中結構不明確的中間體、未除盡的雜質及特殊輔料中的雜質等，但只要不超過一定的限度，就不會影響藥物的安全性、穩(wěn)定性、有效性。筆者現(xiàn)就氯霉素滴眼液有關物質不合格的原因進行了分析，僅供參考。

1 氯霉素滴眼液的有關物質

抗生素藥品氯霉素滴眼液的有關物質是氯霉素二醇物和對硝基苯甲醛，中國藥典規(guī)定控制其限度[1]。筆者在檢驗工作中發(fā)現(xiàn)，主要不合格項目為氯霉素二醇物限度超標。在藥典中，氯霉素原料雖規(guī)定須檢查氯霉素二醇物，但由于生產單位在購買原料時氯霉素二醇物可能就已接近高限，所制的成品在市場上流通就很容易出現(xiàn)不合格現(xiàn)象。

氯霉素滴眼液廣泛應用于臨床，可有效防治眼部細菌感染。氯霉素化學性質不穩(wěn)定，在生產和貯存過程中易產生水解物2－氨基－1－(4－硝基苯)－1，3－丙二醇(氯霉素二醇物)，影響抗菌活性。由于氯霉素二醇物最大紫外吸收波長與氯霉素很接近，故不能用紫外分光光度法評價其質量。應先采用高效液相色譜(HPLC)法測定氯霉素滴眼液的含量，并篩選出穩(wěn)定性符合中國藥典要求的處方工藝，為制劑的改進提供依據(jù)。另外，由于氯霉素溶液劑不穩(wěn)定，加之市場流通過程中很難保證貯存條件，從而使其常常在有效期內出現(xiàn)不合格的問題，故迫切需要找到一種在室溫條件下穩(wěn)定的氯霉素滴眼液，保證其在有效期內符合中國藥典標準。

2 影響氯霉素滴眼液穩(wěn)定性的主要因素

2.1 pH

[2]對氯霉素滴眼液進行破壞性試驗。結果表明，氯霉素在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，煮沸也不見分解;在堿性環(huán)境中穩(wěn)定性極差，尤其是在強堿性環(huán)境下，氯霉素的含量僅為標示量的3.34%。

2.2 溫度[2]

將于(25±2)℃放置1年的氯霉素滴眼液置紫外分光光度計上掃描，發(fā)現(xiàn)最大吸收波長由278 nm移至274 nm，說明有新物質生成，分解產物濃度增大。于(25±2)℃及(6±2)℃條件下貯存的0.25%氯霉素滴眼液的含量測定結果表明，氯霉素滴眼液應放在冰箱中冷藏保存，效期為1年。

2.3 加速試驗和長期試驗[3]

將按文獻[4]方法制得的氯霉素滴眼液分成兩組，分別放置于40℃和25℃的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，避光保存，采用高效液相色譜法測定氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物的含量，樣品中加速試驗后氯霉素二醇物的含量增加，表明分解受溫度影響。因此，氯霉素滴眼液宜在避光低溫下保存。

3 處方工藝改進[3]

在氯霉素滴眼液處方中加入亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉后，氯霉素的穩(wěn)定性增強。可能是因滴眼液在貯存中會發(fā)生氧化反應，且受金屬離子催化，故在添加還原劑和螯合劑后，穩(wěn)定性增強。但該工藝所得產品加速試驗90 d后氯霉素二醇物含量仍不符合中國藥典規(guī)定(≤ 8.0%)。

在氯霉素滴眼液處方中加入1.5%β－環(huán)糊精，氯霉素穩(wěn)定性顯著增強。這可能是因β－環(huán)糊精具有一疏水性空腔，將氯霉素包合在空腔內，減少了氯霉素與水分子的接觸，從而有效減少了氯霉素的分解。滴眼液制備過程中，注射用水煮沸可減少水中含氧量，冷卻至60℃以下再加入氯霉素，均可減少制備過程中氯霉素的分解。改進處方工藝的氯霉素滴眼液加速試驗90 d后氯霉素二醇物含量符合中國藥典規(guī)定，穩(wěn)定性顯著增強，有利于提高制劑質量，延長有效期，可使氯霉素滴眼液的貯存期延長2.5倍。

4 結語

為了確保氯霉素滴眼液的有關物質符合要求，首先要把好原料進廠這一關，氯霉素的有關物質應符合要求且限度越低越好;其次，在生產過程中應從氯霉素滴眼液的穩(wěn)定性出發(fā)，改進其生產工藝及處方工藝;最后，應改善貯存條件，建議藥品說明書規(guī)定其貯藏應遮光、密閉、在冷處保存。

參考文獻:

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業(yè)出版社，2005:776.

[2]白 林，徐 紅，黃曉舞.氯霉素滴眼液穩(wěn)定研究[J].解放軍藥學學報，2003，19(4):264－266.

[3]陳國廣，陳振華，李學明，等.氯霉素滴眼液的穩(wěn)定性及其處方工藝的改進[J].華西藥學雜志，2006，21(5):443－445.

[4]屠錫德，張鈞壽，朱家壁，等.藥劑學[M].第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:327－333.