論藥品GMP實施中記錄功能的定位及其符合性表達

羅先雋

(湖北威士生物藥業有限公司，湖北 黃石 435002)

論藥品GMP實施中記錄功能的定位及其符合性表達

羅先雋

(湖北威士生物藥業有限公司，湖北 黃石 435002)

目的 完善與強化藥品生產質量管理規范(GMP)實施中記錄功能，規范其管理。方法 從功能定位及其符合性表達入手，進行全方位的探討。結果與結論 針對記錄使用中的真實性控制、執行中的適用性和可行性等問題，提出了解決方案。

藥品生產質量管理規范;記錄功能;定位;表達

藥品生產質量管理規范(GMP)實施記錄(record)，系指闡明所取得的結果或提供所完成的活動的書面證據性文件，具有事實依據、回顧尋蹤、分析研判、趨勢解讀等功能(作用)，能客觀地體現企業執行GMP的符合度和忠誠度。因此，做好記錄的內容設計和功能強化，使之與GMP宗旨相融合，既能體現出GMP的原則性要求，又能結合實際靈活準確表達，從而達到指導操作、規范運行、防范人為偏差的目的。筆者擬就藥品GMP實施中記錄功能的定位及其符合性表達作一探討，僅供參考。

1 記錄的功能定位

1.1 基本要求

記錄應符合法規要求，內容完整準確，方便及時填寫，通俗易懂，簡捷實用，彼此協調，真實可信，具可溯源性，責任明了[1]。

1.2 記錄的功能

符合性:記錄必須能準確應答規程、標準、工藝等所規定的內容并保持高度的一致，不可偏廢。GMP的許多具體條款對記錄有明確的定性指征和剛性描述，這種趨勢在新版GMP(2010年修訂)中尤為突出。

指導性:記錄不僅作為實時記載工具，而且可搭載規章或標準等文件核心內容，在記錄使用的同時傳遞相關的信息，為操作(執行)人員提供行為引導，以期對執行者產生積極的引導和消極的規范，使其成為管理與執行者溝通的媒介、互動的信使。

指令性:記錄一方面必須滿足于GMP規定的功能要求;另一方面，記錄作為某一文件附件形式出現時，必須與其規定接軌和配套。

完整性:要求記錄不僅在各要素項上進行全面的表達，而且能讓他人能根據原始記錄所載明的步驟毫無疑問地將其程序重復再現。這就要求原始記錄須把每一關鍵步驟或細節完整無缺地記載下來[2]。

及時性:GMP要求對所做的一切均要有相應記錄作憑證。對于原始記錄的填寫，務求及時準確，與操作同步完成。

準確性:記錄內容設定應切中主題，準確表達文件核心信息，語言應精練，切忌模棱兩可、不可置否。

真實性:記錄的可信度不僅反映出企業執行GMP的力度與質量，而且其真實性內涵事關企業誠信。GMP檢查判定原則規定，在檢查過程中，企業提供虛假材料的按嚴重缺陷處理。因此，確保記錄真實可信，不僅是企業職業道德操守和社會責任感的真實體現，而且是企業管理、體系運行操控能力的反映。

兼容性:將不同效用的記錄融合，使其功能多樣化。如批生產記錄與工藝查證等記錄并用，作業指導書(手冊)類文件與程序操作記錄并聯，以及標準執行中的參數或其控制限度、檢查(評價)方法等與記錄并存。

可追溯性:記錄應將物料使用質量狀況及其量值傳遞與流向、工藝參數執行情況、公用介質與環境監測、設施設備使用與維護狀態、產品質量形成過程等完整再現與全面表達。對物流的管理、系統的運行、質量的控制、環境(介質)的監測、設備的使用、工藝的執行、衛生的保證等能彼此印證，能還原歷史原貌，客觀反映管理效能，澄清是非，區分責任。

保密性:對涉及核心技術、內化管理特色或商業秘密等記錄，應按受控文件分級管理。

協調性:記錄的標題、編號、格式等版式設計，應體現出系統風格和既定規則，形成鮮明的企業特征，讓使用者一目了然。

2 記錄的編制原則

應按部門職能和規定程序編制:1)記錄編制與制訂程序文件、作業指導書同步進行，使文件具有可操作性。2)對具有追溯性要求的記錄，表式設計應有時間、地點、填表人、過程活動及其結果等內容。3)記錄應確保可檢索性，可通過規范標識、編目、歸檔、貯存和管理來保證[3]。4)體現劑型或個體特點[4]。記錄應根據工藝規程、操作要點和控制指標及監測頻次等內容設計。5)具有質量可追溯性。6)項下設置應符合語言精練、通俗易懂、方便填寫、書寫快速高效的基本要求。7)記錄的設計應避免抄錄差錯，盡可能采取單一設問、項下選擇、結果確認，將內容完整、準確地呈現在執行者面前，并將與之對應的執行結果或情形展示設置為單項選擇或判斷。以“是與否(Y or N)”“符合或不符合”等明確決斷，準確表達操作人意愿。對需以陳述方式報告的項下，宜以封閉式設問形式進行，避免開放式命題產生的偏差，致記錄效用貶值。將可預見的情形或結果事先設定，由操作(填寫)人員據實選擇，同時預留“偏差/其他”項。

3 記錄的內容[5]

3.1 批生產記錄

批生產記錄應依據現行工藝規程、標準操作規程(SOP)及質量控制等文件相關內容制訂。記錄應逐頁標注產品的名稱、規格和生產批號，依工藝指令、控制標準(方法)及實施結果設置。

指令:系指工藝規程及其SOP中須遵照執行的命令。包括1)工藝規程和SOP及其文件的編號;2)生產周期預期;3)各項衛生管理及清場;4)生產中全部操作步驟(方法和要點、作業順序、重點操作的復核與復查);5)關鍵設備的使用(清洗、組裝、檢查、校驗);6)按處方投入的物料(名稱、代碼、數量);7)中間產品(數量、質量標準及控制);8)工藝衛生和環境衛生;9)收得率(包括控制崗位/步驟、計算公式、控制限度等)和物料衡算(包括控制崗位/步驟、計算公式、平衡標準等)等。

內容:系指針對指令的應答及其結果。包括1)產品的一般情況(如品名、代碼、規格、劑型、批號、生產日期、有效期等);2)產前(后)檢查情況;3)所有相關生產操作或活動;4)工藝參數及控制范圍;5)所用主要生產設備的編號;6)生產步驟操作人員的簽名(關鍵操作，如稱量等應經復核并簽名);7)生產以及中間工序開始與結束的時間;8)每一原輔料的批號和(或)檢驗控制號以及實際稱量的數量(包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量);9)中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名;10)不合格品及其處理;11)檢測結果及結論和簽字(含工藝用水、原料、中間體及成品等);12)藥品容器和封閉系統的詳細描述;13)每一生產工序的負責人簽名;14)不同生產工序所得產量及必要的物料衡算(計算及結果判定)、收得率(理論與實際收率，計算及結果判定)。15)特殊問題的記錄(包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準);16)異常情況(處理和報告);17)附件(如批生產和指令、限額領核料單、產前檢查合格證、清場合格證、加蓋批號的標簽、檢驗報告、放行單、檢〈監〉測記錄、入庫單等);18)清場情況等。

3.2 批包裝記錄

批包裝記錄應依據工藝規程中與包裝相關的內容制訂。每批產品或每批中部分產品的包裝，都應有批包裝記錄以追溯該批產品包裝操作以及與質量有關的情況。記錄應包含有關包裝技術層面的指令和包裝執行情況記錄兩方面內容。

指令:系指包裝操作SOP的規定與要求。包括1)包裝開始前應進行檢查并確認設備和工作場所無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料;2)設備應處于已清潔及待用狀態;3)領用的包裝材料正確無誤等事項;4)中間體質量標準及其檢測結果;5)防止混藥與交叉污染的防范措施或警示;6)每一待包裝藥品容器上均應有標識(品名、規格、批號、數量和質量狀態等);7)產前檢查項下及合格標準;8)全面詳細記錄包裝與貼簽作業的各個步驟;9)使用前后對包裝和標簽的審查;10)貼簽作業時檢查(標簽、標示物和分裝藥品品種、數量應核實無誤);11)包裝和貼簽作業應要求并保證的可計數性(半成品、成品、標簽和標示物);12)包裝材料管理(尤其是標簽類的管理，領發用及其回收、退庫、銷毀等流向應清晰可鑒);13)應由專業技術和管理人員進行監督和確認的包裝和貼簽作業中的某些關鍵性步驟;14)合理安排并配備足夠數量的人員承擔包裝工作(不允許超出個人所能勝任的工作限度和時限)及清場工作(應有詳細、具體的措施來保證清場工作的實施并確保清場工作到位)等。

內容:1)待包裝產品的生產批號、數量以及成品的生產批號和計劃數量;2)記錄的每一頁均應標注所包裝藥品的名稱、規格、包裝形式和批號;3)待包裝產品的一般信息(名稱、代碼、規格、批號、生產日期、有效期等);4)包裝操作日期和時間;5)根據工藝規程所進行的檢查記錄(包括中間控制結果);6)產前檢查及清場記錄(包括工序、前次作業產品名稱、生產批號、檢查項目及結果、清場負責人及復查人簽名)、前次包裝操作的清場記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本);7)待包裝產品和每一包裝材料的管理(包括名稱、代碼、批號、領取數量和實際使用、銷毀或退庫的數量及發放人、領用人、核對人簽名、實際產量以及物料平衡檢查);8)包裝操作的詳細情況(包括所用設備及包裝生產線的編號);9)本次包裝操作完成后的檢驗核對結果及其簽名;10)已包裝產品的數量、合箱(批號、數量);11)對特殊問題及異常事件的注釋(包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準);12)重要環節當事人員的簽名確認(執行、監督或檢查操作過程中);13)一般操作簽名(操作人、復核人和負責人并注明日期);14)附件(限額領核料單，所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內容，不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內容的復制品，產品合格證、入庫單等)等。

3.3 批檢驗記錄

檢驗操作標準要求嚴，技術性強，涉及記錄多，對記錄設計的可行性要求較高，在確保符合性的前提下，應盡可能從增加其指導性，減少書寫量，方便快捷的角度考慮。

指令:可將標準指標、檢測方法及步驟預先設定并與記錄融為一體，將數據或結果以填空形式預留，對結果的判斷以選項形式設定。

內容[6－7]:1)檢品名稱(通用名、代碼、規格、劑型);2)樣品屬性(來源、批號、數量、處理、保存);3)留樣(包裝、數量、時限);4)檢驗目的;5)時間(取樣日期、檢驗日期、報告日期);6)實驗用材料(型號規格、批號、有效期或保存期，包括:標準品和對照品/藥材、試劑與試液、標準溶液等);7)檢驗用儀器設備(型號、編號、校驗情況、完好性確認);8)環境控制(溫濕度，潔凈度等);9)檢驗依據(標準、方法);10)檢驗項目(包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等);11)方法步驟(過程描述);12)結果及數據處理與計算;13)相對偏差(限度標準及結果判定);14)偏差處理與漏項說明、超標處理;15)結果判定(依據標準、檢驗結論應明確“符合規定”和“不符合規定”);16)附件(照片、打印圖譜及數據等，對打印圖譜或曲線記錄等應在其空白處注明檢品名稱、批號、代號、操作人姓名及日期等關聯信息等)及簽字(檢驗員、復核人)等。

3.4 批銷售記錄

每批成品均應有銷售記錄，能據此追查每批藥品售后流向，必要時應能及時全部追回。內容應包括:1)產品情況(品名、代碼、劑型、批號、規格);2)出貨情況(發貨日期、數量、市場代碼);3)收貨單位(名稱、地址、聯系方式等，若記錄中不便設置聯系部門電話和傳真、聯系人及手機號碼等信息，則應在經銷商檔案中予以詳細記載并及時更新，以確保通訊資訊準確、通暢)。

3.5 其他記錄

檢查(監測)記錄按操作指令(方法)、控制標準(包括警戒限度、糾偏限度和行動措施)、檢查項目及頻次、運行結果、異常情況、偏差處理、交接確認及一般記錄項下內容設置。審核記錄按評審依據、對象、項目、合格標準、審查結果、情況說明、最終結論及簽名等設置。偏差(異常)記錄應詳細描述整個偏離(異常)過程(現象)、對偏離(異常)事件所進行的調查結果、處理依據(理由)、糾偏措施、行動過程、結果跟蹤，偏差關閉以及善后動作等。自檢(內審)記錄依自檢方案設計，包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結論，以及提出糾正和預防措施的建議、整改情況(措施、時限、責任部門或責任人)、結果確認、整改報告及其審批等。產品質量回顧分析報告格式為目的、范圍(對象)、內容和報告人等，內容包括回顧與統計分析、結果、總結、結論、建議及附件(記錄、證明材料等)等。儀器或設備(用于藥品生產或檢驗用的主要或關鍵設備)日志應有使用日志，內容包括使用、清潔、維修和維護情況，以及日期、時間、所生產和檢驗的藥品名稱、規格和批號等。每次接收物料均應有物料接收記錄，包括交貨單和包裝容器上所注物料的名稱、企業內部所用物料名稱和(或)代碼、接收日期、供應商和生產商(如不同)的名稱、供應商和生產商(如不同)的批號、接收總量和包裝容器數量、接收后企業制定的批號或流水號及有關說明(如包裝狀況等)等。

4 填寫

系統或儀器設備運行狀態宜采用有自動記錄、儲存及打印功能的記錄儀。應盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。

操作人員應按要求認真及時(實時)填寫，做到字跡清楚、內容真實、易讀、不易擦掉、數據完整，并由操作人員和復核人員簽字。不得將生產記錄當成“備忘錄”或“回憶錄”對待，更不得“虛擬”記錄。記錄應保持整潔，不得撕毀和任意涂改，如需重新謄寫，則原有記錄應作為謄寫后記錄的附件一并保存。

記錄填寫中常見問題有:1)更改不規范，涂改痕跡嚴重(誤填需更改時，不得使用毀滅性方法將原出處消除，應在原錯誤的地方劃二道橫線，把正確的寫在其上方，更改人在旁簽名并標明日期，以便使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的原因);2)字跡不清晰或潦草(應進行規范化、強化培訓);3)品名簡寫(應使用標準中通用名稱);4)姓名填寫不全(只填姓氏或只寫名字);5)格式不統一(如10月1日寫成1/10或者10/1(可設置成預留年月日間隔，不給個人發揮的空間);6)表格空項未填寫(如“偏差”無內容可填寫時，可在該項劃一橫線或填“無”，以示確認，未被疏忽);7)不按表格內容填寫或答非所問(當內容與上項相同時應重復抄寫，不得用“〃”或“同上”表示);8)使用鉛筆填寫(如斑點位置描繪。可先用鉛筆輕描淡寫，再用規定用筆描定);9)數據修約不規范(不符合舍進機會均等的修約原則);10)數據不準確(如物料庫存量為其標識凈重減去取樣天平稱量)、量值傳遞失實(未進行復核確認);11)填寫不及時(將記錄的數據或信息經由草稿紙謄寫，失去了記錄原始性);12)復核不及時(事后填寫，失去復核意義);13)未經審核確認(審核應有記錄并有人簽名負責，對審核項目、結果等可在記錄上事先設定);14)偏差與超標或異常情況未按規定處理(應在記錄中載明此類情形下處置程序規定要點提示);15)附件標識不到位(對需要確認的附件，如打印圖譜、溫濕度記錄、儀器檢測結果等，應在附件和正式記錄上添加缺失信息、簽名并注明日期，以證實附件的針對性、唯一性和有效性，確保記錄因果鏈的完整)等。

[1]梁 毅.GMP教程[M].北京:中國醫藥科技出版社，2001:229－240.

[2]蔣 琬.美國FDA的cGMP現場檢查[M].北京:中國醫藥科技出版社，2006:41－46.

[3]孔繁榮.質量管理體系與運行[M].北京:中國標準出版社，2004:232－234.

[4]李 均.藥品GMP實施與認證[M].北京:中國醫藥科技出版社，2000:330－335.

[5]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范(2010年修訂)[EB/OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html.

[6]世界衛生組織.藥品質量控制與質量保證管理規范[M].北京:人民衛生出版社，2004:35－36.

[7]張春科.對現行藥品檢驗報告書結論進行改革的探討[J].中國藥事，2009，23(11):1 061－1 062.

R954

A

1006－4931(2011)04－0009－03

2010－03－12;

2010－08－30)

羅先雋，男，執業藥師，研究方向為藥品生產質量管理，(電子信箱)weishimrluo@163.com。