治療藥物監測與藥物基因組學

鮑紅榮，趙志剛

(1.浙江省臨安市人民醫院臨床藥學室，浙江 臨安 311300; 2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050)

治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)是近20年來形成的一個較新的臨床藥學分支[1]，目的是為了提高藥物療效、減少藥品不良反應、做到個體化給藥、達到合理用藥的目的，對治療窗窄、毒性大的某些藥物，或有某些特殊疾患的患者實施血藥濃度監測。由于臨床實踐中發現許多問題用血藥濃度無法解釋，因此，近幾年有了遺傳藥理學、藥物基因組學、基因多態性等研究，并且發展迅猛。

1 治療藥物監測

1.1 臨床意義

治療藥物監測是臨床藥學工作的一項重要內容，也是藥物治療學的重要內容。藥物治療的效果因人而異，而不良反應的發生也因人而異。有許多因素可以影響患者對藥物的反應，內在因素如年齡、性別、種族/民族、體重、心理狀態、疾病、臟器功能，以及其他生理學變化，如妊娠、哺乳等;外源性因素如吸煙、飲食、并用藥物、環境污染等。治療藥物監測正是基于這些原因應運而生，其目的就是為實現臨床用藥方案個體化。治療藥物監測以藥物代謝學原理為指導，用快速靈敏的檢測技術，分析測定藥物在血液或其他體液中的濃度，設計或調整給藥方案，保證合理用藥，提高藥物療效，避免或減少藥物不良反應，并為因藥物過量導致的中毒診斷和處理提供有價值的實驗室依據[2－3]。

1.2 局限性

治療藥物監測只適應血藥濃度與藥物效應之間定量關系相一致的藥物，而且應正確掌握采血時間。臨床上還會出現診斷相同、一般情況類似、用藥相同且血藥濃度都在有效范圍內，但療效卻相差甚遠的情況。有些患者的血藥濃度同樣都處于中毒濃度，僅有部分患者出現了不良反應甚至是嚴重的不良反應，而其他患者卻未表現出任何異常;也有患者雖處于有效血藥濃度以下的用藥狀況，但仍顯示出良好的藥物控制狀態[4－6]。再如，不同患者使用抗凝血藥物華法林的劑量可以相差20倍，而治療帕金森病的藥物左旋多巴的劑量可相差60倍。這些現象用常規的治療藥物監測無法解釋。

近代研究發現，基因多態性才是藥物治療效果因人而異的最重要因素。由變異基因編碼的各種生物標記物(biomark)、藥物代謝酶(簡稱藥酶)、轉運體、受體、離子通道等的多態變異性，如基因DNA序列的變異，可使其編碼的藥酶活性增加、降低或缺失，從而導致藥物治療效果的差異。由此，遺傳藥理學、藥物基因組學等學科得到了快速發展，基因多態性導致個體差異在不斷進行的實驗中更進一步得到證實。

2 藥物基因組學

2.1 概念

美國食品藥品管理局(FDA)2006年發表的《藥物基因組學的命名》，對藥物基因組學(pharmacogenomics，PGx)的定義是“研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應相關性的科學”。藥物基因組學是研究基因序列多態性與藥物效應多樣性之間的關系，即研究基因本身及其突變體與藥物效應相互關系的一門科學，或者說研究遺傳因素(基因型)與藥物反應相互關系的一門學科，是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對藥物的不同反應，并由此開發新的藥物和用藥方法的科學[7－8]。其宗旨同樣是實現個體化用藥，以求獲得最佳療效和最少不良反應。

2.2 現實意義

2008年第68屆國際藥學聯合會(FIP)向全球藥學工作者發出了《全球醫院藥學大會共識》，其核心是重申醫院藥師的共同目標或責任，就是通過合理、安全、有效、適當及經濟的用藥，來優化患者的治療效果，即從20世紀的“千人一藥一量”，邁向21世紀的“量體裁衣”個體化用藥。具體要求做到5個正確:正確的患者、正確的藥品、正確的劑量、正確的途徑、正確的時間。藥物基因組學的現實意義就在于保障藥物的合理、安全、有效使用，另外還可用于藥物的開發，可縮短開發時間，減少開發費用[9]。

個體差異是藥品不良反應及不同療效產生的重要影響因素。隨著人類基因圖譜描繪的完成及遺傳藥理學、藥物基因組學等學科的快速發展，基因多態性導致的個體差異逐步得到證實。藥物基因組學可以幫助人們更好地認識藥物與機體之間的相互作用，這將有助于提高療效、防止藥物不良反應。只要單基因變異的發生率大于1%，即稱為遺傳多態性。藥物基因組學是基于藥物反應的遺傳多態性提出來的，而遺傳多態性是造成人與人之間藥物反應個體差異的本質原因。

遺傳多態性的表現之一是藥物代謝酶的多態性。根據藥酶的變異可將其分為4型:正常代謝型，亦稱快代謝型(EM)，約占人群的75% ～85%;慢代謝型(PM)，約占人群的5% ～10%;中間代謝型(IM)，約占人群的30% ～50%;超速代謝型(UM)，約占人群的5%～10%。同一推薦治療劑量只適用于占人群大多數的EM患者，但是對UM患者卻無效，而對PM患者則易發生中毒[10]。這就解釋了同等劑量的藥物或同樣的血藥濃度，療效或不良反應卻截然不同的現象。最典型的例子就是，結核病患者對一些治療結核病的藥物如異煙肼的反應不一樣，這種藥物反應的差異是由于編碼N－乙酰轉移酶(NAT－1和NAT－2)的基因差異所致，NAT－2等位基因會造成“慢乙酰化”的表型，以致機體對異煙肼等抗結核藥物的代謝緩慢，使藥物分子在體內停留的時間延長，因而清除藥物毒副反應的速率也降低，會使患者發生肢端疼痛、麻刺、虛弱等不良反應;而對N－乙酰轉移酶活性較高的“快乙酰化”患者，因能快速將異煙肼轉化，則不會發生這些毒副反應。其他如給予硫嘌呤S－甲基轉移酶(TPMT)遺傳性缺乏的患者使用標準劑量的6－巰基嘌呤(6－MP)，會出現嚴重甚至致命的血液系統毒性，而比標準劑量低10～15倍的6－MP可成功治療這些患者[11]。在正常情況下，抗抑郁者nortriptyline的給藥劑量為75～150 mg，而PM型者能承受的劑量為10～20 mg，UM型者則至少需要500 mg的劑量[12]。研究還發現，酒精性肝病的形成與發展與酒精代謝關鍵酶的基因多態性也有著密切的關聯[13]，等等。

2.3 發展現狀

1997年6月，Abbott和Genenset兩大制藥公司共同發起了藥物基因組計劃，Abbotgenenset Alliance的誕生，標志著藥物基因組學時代的到來[14]。這一研究領域近年倍受關注，目前，藥物基因組學知識已越來越多地應用于臨床合理化用藥上。如在高血壓藥物治療中，劉晶晶等[15]指出，已發現的原發性高血壓相關基因已超過70個，不同基因可導致對高血壓藥物不同的療效。胡祥鵬等[16]在中國人群中研究發現，CYP2C19的基因多態性對奧美拉唑藥動學和藥效學有明顯影響，具有很高的臨床指導意義。其他如細胞色素P450酶系列(CYP)、乙醛脫氫酶(ALDH)、P－糖蛋白(編碼基因為ABCB1)、巰嘌呤甲基轉移酶(TPMT)、載脂蛋白(Apo E)、血管緊張素轉化酶(ACE)、β1受體、血管緊張素受體1(AT1)等都具有基因多態性。尤其是CYP450氧化酶，是人體中藥物代謝的主要酶系統，在人的肝臟中就有20多個CYP450亞家族。目前已發現CYP450氧化酶基因的遺傳多態性具有明顯的種族差異，對藥物的代謝、療效及安全性會產生一定的甚至是較大的影響[17]。基因多態性，是藥物基因組學的基礎和重要研究內容，主要包括藥物代謝酶、藥物轉運蛋白、藥物作用靶點等基因多態性。藥物代謝酶多態性是由于同一基因位點上具有多個等位基因引起的，決定著表型多態性和藥物代謝酶的活性，并呈顯著的基因劑量－效應關系，從而造成不同人體間藥物代謝反應的差異，是藥物產生毒副作用、藥效降低或喪失的主要原因之一。轉運蛋白在藥物的吸收、分布、轉運、排泄等方面起重要作用，其變異對藥物吸收和消除具有重要影響。大多數藥物與其特異性靶蛋白相互作用后產生效應，藥物作用靶點的基因多態性靶蛋白對特定藥物有不同親和力，導致藥物療效的不同。其次，藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，也是藥物基因組學研究的關鍵所在，是確定藥物如何產生療效、疾病亞型分類的依據、藥物毒副作用的基礎。這些基因大致上可分為3類:第l類基因編碼一系列肝臟酶，與藥物的代謝有關，被稱為細胞色素P或CYP酶;第2類基因是和疾病本身聯系的，很明顯，這一組遺傳成分引起了疾病，而這些疾病的分類似乎逐步增加;第3類基因表達的產物蛋白質，既不和疾病本身相關，也不和藥物代謝相關，而是在患者服藥過程中引起副作用[18]。涉及到的相關藥物包括抗高血壓藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥、抗凝藥、調脂藥、免疫抑制劑、質子泵抑制劑等。

FDA根據目前收集的資料，確定并要求企業在說明書中添加有關藥物基因組學與藥物相互作用信息的藥物已有數10種，主要是:硫唑嘌呤和6－巰嘌呤、華法林、卡馬西平、托莫西汀、伊立替康、苯妥英、伏立康唑、他莫昔芬及可待因(哺乳期婦女)等。

目前也正在進行由各種常見人類染色體的基因差異與藥物反應一一對應的研究，以最終實現用“基因芯片”決定最適合患者的藥品與劑量，從而結束單一處方的時代[19]。當藥物推向市場時，可配上一個鑒定基因的試劑盒，患者用藥前先進行基因變異分析，根據此基因的多態性選擇合適的藥物，從而增加首劑處方的有效性，減少患者就診次數及無效處方，避免毒副反應，還可節約醫療費用。

3 治療藥物監測與藥物基因組學相結合

合理用藥的核心是個體化給藥，目前主要的方法是測定體液中的藥物濃度，計算藥代動力學參數，設計個體化給藥方案。這一方法對于血藥濃度與藥效一致的藥物是可行的，但若診斷、一般狀況、治療藥物、血藥濃度相同而療效有差異時，用傳統的藥代動力學機制無法解釋。如何實現個體化給藥，目前尚無可靠方法，這時可考慮與藥物作用相關的位點(如受體等)是否發生了變異。這種變異可能發生在基因水平，或發生在轉錄、翻譯等水平。通過藥物基因組學對患者做基因檢測，就可以區別不同人群的基因差異，達到真正的“用藥個體化”，從而使患者得到最佳治療效果。通過藥物基因組學研究，明確基因的變異，可以確定患者服用某種藥品是否安全、有效。當然，首先可通過對患者的藥物應答基因的檢測開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”，以使患者得到最佳的治療效果，從而達到真正“用藥個體化”的目的，也就是根據個體與藥物治療相關的代謝酶、轉運體和受體的遺傳變異，制訂不同給藥方案，實現個體化藥物治療。

通過藥物基因組學研究實現臨床個體化藥物治療，是治療藥物濃度監測的進一步延伸和充實，目的在于更好地發展和完善“合理用藥”這個中心主題[20]。藥物基因組學應用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，也為以前無法解釋的藥效學現象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一條新的途徑[21]。將來的臨床藥物治療模式應以遺傳藥理學、藥物基因組學為導向，結合血藥濃度監測，來指導特定藥物對特定患者的合理使用。個體化藥物治療，不僅能對某一特定患者給予最好的藥物，而且可在治療開始就給予最有效和最安全的藥物劑量，以提高療效、縮短病程、減少毒副反應、降低治療成本，真正實現“物美價廉”[22]的藥物經濟學所追求的目標。

專家們預測，在21世紀，人人持有“基因身份證”已為期不遠了，其中會詳細記錄人們的遺傳信息和基因缺陷，預測將來可能會患上哪些疾病以及如何防治等。無論是去醫院還是在互聯網上就診，經過一系列的檢查，確診為某一種疾病時，只要把“基因身份證”插入電腦，同時輸入疾病和檢查的相關信息，電腦就會提示該選擇什么藥物、什么劑型以及使用的最佳劑量和注意事項，既快捷又準確。以藥物基因組學的原理為特定人群設計給藥方案，真正讓患者用藥安全、合理、有效、經濟。

[1]劉曉琰.治療藥物監測現狀與進展[J].上海醫藥，2009，30(8):343－346.

[2]陳 冰，蔡衛民.游離藥物濃度監測及其應用研究進展[J].中國臨床藥理學雜志，2007，24(3):255－259.

[3]王懷良，陳鳳榮.臨床藥理學[M].北京:人民衛生出版社，2007:7.

[4]陳 方，朱衛星.地高辛血藥濃度監測531例結果分析[J].中國醫藥導刊，2009，11(5):757－758.

[5]朱 斌.1 214例丙戊酸血藥濃度監測的回顧性分析[J].藥物流行病學雜志，2008，17(1):48－49.

[6]辛華雯，李 罄，吳笑春，等.171例次癲癇患者卡馬西平血藥濃度監測分析[J].華南國防醫學雜志，2008，22(4):43－45.

[7]莫惠平.淺談藥物基因組學的研究及應用[J].中國藥業，2002，11(1):67.

[8]Shurin SB，Nabel EG.Pharmacogenomics－Ready for Prime time[J].N Engl J Med，2008，358(6):1 061－1 065.

[9]馮常強，趙以松，金 筱.藥物基因組學應用的研究進展[J].現代中西醫結合雜志，2008，21(17):3 392－3 394.

[10]孫忠實.基因多態性對藥酶和藥物代謝的影響[J].中國處方藥，2006，81(12):64－65.

[11]Meleod HL，Krynetski EY，Relling MV，et al.Genetic Polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical releance for childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia，2000，14(4):567－572.

[12]華允芬，明鎮寰，張 銘.藥物基因組學研究進展[J].藥學學報，2002，37(8):668－672.

[13]張衛強，蘇樂群，王文奇.酒精代謝酶基因多態性與酒精性肝病關系[J].藥品評價，2010，7(8):42－46.

[14]張迎輝，毛軍文，王升啟.藥物基因組學及其應用[J].國外醫學·藥學分冊，2002，129(1):18－21.

[15]劉晶晶，袁 洪.高血壓藥物治療相關基因多態性與個體化用藥[J].中華醫護雜志，2005，2(5):391－393.

[16]胡祥鵬，許建明，胡詠梅，等.CYP2C19基因多態性忭對奧美拉唑在中國人體內的藥物動力學和藥效學的影響[J].中國藥理學通報，2005，21(10):1 210－1 213.

[17]王全民，顏懷城，楊廣軍.藥物基因組學研究概況[J].中國藥業，2008，17(11):4－6.

[18]陳 杰，陳 孝.細胞色素P450基因多態性對藥物療效和安全性的影響[J].藥品評價，2010，7(4):58－62.

[19]丁華文.藥物基因組學研究及現狀[J].中國計劃生育學雜志，2003，11(2):124－126.

[20]許景峰.藥物基因組學應用于臨床藥學是個體化用藥的必然趨勢[J].藥學服務與研究，2009，9(3):161－165.

[21]Ingelman－Sundberg M.Pharmacogenomic biomerkers for prediction of servere adverse drug reactions[J].N Engl J Med，2008，358(6):637－639.

[22]Veenstra D，Burke W.Pharmacogenomics and public health[J].Public Health Genomics，2009，12(3):131－145.