細菌耐藥的辯證思考

張鳳華，王大利，程現昆

(1.大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧 大連 116011; 2.大連機車醫院，遼寧 大連 116021;3.大連醫科大學，遼寧 大連 116044)

細菌耐藥的辯證思考

張鳳華1，王大利2，程現昆3

(1.大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧 大連 116011; 2.大連機車醫院，遼寧 大連 116021;3.大連醫科大學，遼寧 大連 116044)

抗菌藥物的不合理使用和細菌耐藥性的產生，嚴重危害著人類健康，浪費醫療資源，是當今醫學界面臨的嚴峻挑戰。抗菌藥物的使用與細菌耐藥性的產生體現了自然界生態系統既對立、又統一的辯證規律。因此，應該正確認識，科學預防。

抗菌藥物;細菌耐藥;思考

人們對細菌的認識以及發現抗菌藥物并用其治療疾病，都是在實踐基礎上不斷發展的辯證過程。而今，隨著抗菌藥物不斷增多，細菌耐藥性也不斷增加，不僅嚴重威脅著人類健康，也造成了醫療資源的浪費。筆者在此對細菌耐藥性這的產生進行分析，希望引起人們對此問題的更多關注與思考。

1 細菌進化過程中的量變與質變

細菌感染一直威脅著人類健康。1928年，英國人A.弗萊明發現抗生現象。1935年，德國人G.多馬克發現磺胺藥的抑菌作用，解決了一些常見感染的治療問題。自1940年起，人們又相繼提取出青霉素、鏈霉素等抗生素，擴大了治療范圍，曾一度有效地控制了細菌感染性疾病的發生，大大降低了病死率。但感染性疾病并未隨著抗菌藥物的不斷發現和大量使用而減輕和消失。感染性疾病既是最常見的疾病，也是臨床上常見的死亡原因。抗菌藥物的濫用和條件致病菌本身的感染特性，使細菌感染變得越來越難以對付，更多的細菌多重耐藥，甚至泛耐藥。在研究對抗細菌感染和細菌耐藥性產生的過程中，又發現了比細菌更加難以對付的“細菌生物膜”，這些都困擾著醫藥界。

細菌耐藥性的產生是細菌進化過程的自然規律，也是病原微生物與抗菌藥物之間永恒的矛盾。抗菌藥物本身并不產生耐藥性。細菌在接觸抗菌藥物的過程中，為避免自身受到傷害，形成了多種防衛機制，選擇產生的耐藥菌得以存活和繁殖。通常情況下，耐藥菌由染色體編碼介導的耐藥基因DNA或RNA突變所致，但有一定的缺陷，所以發生率較低(1/105);而質粒(又稱R－質粒)介導產生的耐藥菌則與敏感菌一樣，通過轉化、轉導、結合及易位等方式，產生失活酶或修飾酶致細菌耐藥，其發生率高，可迅速生長繁殖，并可感染正常人中體弱者。無論質粒或染色體介導，其耐藥性一般只發生于少數細菌中，難以與占絕對優勢的敏感菌競爭，故其危害性不大。只有當敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優勢菌，并導致各種感染的發生。抗菌藥物的不當使用對細菌產生篩選作用，使耐藥菌株有更好的生存環境，使具有一定耐藥水平的突變株優勢生長，導致高水平耐藥株的出現和流行[1]。因此，細菌耐藥性的發生和發展是抗菌藥物廣泛應用、特別是無指征過度使用和濫用的后果。

2 細菌耐藥機制中的一元與多元

細菌與抗菌藥物之間的矛盾是普遍存在的。目前，發達國家醫院抗菌藥物的平均使用率為30%，美國是20%，英國是22%，而我國為60% ～70%。我國抗菌藥物過度使用和濫用情況已很突出，細菌耐藥問題也十分突出[2]。目前具有重要臨床意義的有:耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)，耐甲氧西林的葡萄球菌(MRS)，耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)，耐萬古霉素的腸球菌(VRE)，產超廣譜β－內酰胺酶(ESBLs)的腸桿菌科細菌，以及多重耐藥的非發酵糖菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌。我國醫院內病原菌耐藥性監測的數據表明，所有廣譜抗菌藥物對銅綠假單胞菌的耐藥性都在升高，目前可達20% ～40%[3]。

耐藥基因和耐藥菌株在人與人或人與畜之間均能夠傳播與蔓延。如果一個患者感染耐藥菌株，就可能成為重要的傳播源。細菌耐藥性的產生，醫院是重要環節。由耐藥株引起的院內感染不僅延長了患者的住院時間，增加醫療費用，而且危及患者的生命。在醫院，一個感染了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的患者，往往成為其他許多人感染或帶菌的來源。因此，每家醫院都應該遏制和控制多重耐藥菌的高發比例，有效地控制醫院感染。在采取行動遏制耐藥性時，除了應該考慮耐藥性的出現，也必須考慮耐藥菌株的傳播。

細菌與抗菌藥物之間的矛盾又是特殊的，單個浮游菌和形成生物膜細菌的抗藥性又有很大不同。細菌生物膜(bacterial biofilm，BBF)是相對于單個分散的浮游狀態的細菌(planktonic cells)生存形式而言的、一種獨特的細菌生存形式。細菌生物膜的形成，是細菌抵抗外部環境不利因素、尤其是消毒劑及抗菌藥物殺傷的重要機制之一。據調查，美國每年約有1 000萬人遭受細菌生物膜感染，例如醫用導尿管表面常常會形成細菌生物膜，如不予特殊處理，1周后留置導尿管的患者中，10%～50%的人會受到細菌生物膜的侵害;1個月后，受染者將達100%。據美國國家衛生研究院的初步統計，80%的細菌性疾病與細菌生物膜有關。人體內如呼吸道、牙面上的牙菌斑，體內短期或長時間留置的人工裝置，如導尿管、人工瓣膜、支架上均有細菌生物膜的廣泛存在[4]。因此，要學會用“具體問題具體分析、具體對待”和“重點論”的方法，認識和處理細菌與抗菌藥物之間的矛盾。

3 臨床抗菌藥物的使用與疾病預防

事物的發展是前進性和曲折性的統一，是波浪式、前進式、螺旋式上升的運動。一段時間內，以醫院為基礎的現代化醫療占用了社會醫療費用的絕大部分，而預防工作被忽視。但這種傾向很快便被發覺，特別是在廣大的發展中國家，大多數居民負擔現代化醫療的高昂費用有困難，因此保健預防遠比發病后再治療更為有效。近年來，在聯合國世界衛生組織的倡導下，各國相繼開展了以健康教育為中心的健康促進運動，加強了預防工作。

適度的方法，是質量互變規律關于事物度的理論轉化而來的思維方法。所謂適度，就是需要保持某種事物的質的時候，要設法把量的改變控制在度的范圍之內，否則事物的質就要發生變化，使事物走向反面。例如，醫生開藥必須嚴格掌握抗菌藥物應用指征和抗菌藥物劑量的大小:沒有抗菌藥物應用指征堅決不用抗菌藥物。抗菌藥物劑量太小沒有療效、拖延病情，誘導耐藥菌株的產生;劑量太大則可能導致患者嚴重的毒副反應，所以抗菌藥物應用要適度。抗菌藥物的應用檔次應嚴格把關，用低級抗菌藥物有效，堅決不用高級抗菌藥物。把握適度，還要有發展的觀點。由于客觀事物和人們的實踐活動是不斷發展的，人們的認識也在不斷發展。隨著事物條件變化和人們認識的深化，原來適度的，可能已不再適度了，需要選擇新的、更為科學的適度。這就是說，人們在一定條件下對適度的認識，從它的客觀性和正確性來說，具有絕對性;而從它的發展來看，又具有相對性。因此，對適度的認識和把握，不應當固定不變，停滯不前。這也是臨床醫師應該不斷學習、更新知識的原因。人類要想減少病原微生物對自身健康的威脅，必須制訂和采取合理使用抗菌藥物的嚴格措施，包括研究開發新藥、制訂管理法規和提高用藥水平等。

[1]M22A7，M72A5，National Committee for Clinical Laboratory Standards·Performance standards for antimicrobial susceptibility testing(11th inform suppl)[S].

[2]趙香蘭.臨床藥代動力學－基礎與應用[M].鄭州:鄭州大學出版社，2003:114－118.

[3]王 輝，陳民鈞.中國醫院內感染病原菌耐藥監測網:1994－2001年中國重癥監護病房非發酵糖菌的耐藥變遷[J].中華醫學雜志，2003，83(5):385－390.

[4]Stewat PS，Costerton JW.Autiblotic resistance of bacteria in biofilms[J].Lancet，2001，358(9 276):135－138.

R978;R915

A

1006－4931(2011)08－0051－02

2010－04－06)

張鳳華(1971－)，女，在讀博士研究生，副主任技師，研究方向為臨床藥學，(電子信箱)2009zhangfenghua@sina.com;程現昆(1965－)，博士，教授，研究方向為醫學與哲學，本文通訊作者，(電話)0411－86110365(電子信箱)cdlxk@sina.com。