氟康唑片粉末壓片工藝研究及溶出度測定

劉海蓉

(南京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

氟康唑片粉末壓片工藝研究及溶出度測定

劉海蓉

(南京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

目的 對氟康唑片粉末壓片工藝進(jìn)行研究，以提高氟康唑的穩(wěn)定性和溶出度。方法 采用粉末直接壓片工藝制備，選擇適合粉末直接壓片的輔料制備片劑。結(jié)果 經(jīng)溶出度測定，制劑可達(dá)到藥典中氟康唑的溶出度要求，初步穩(wěn)定性研究表明樣品穩(wěn)定性較好。結(jié)論 粉末壓工藝制備的氟康唑片穩(wěn)定性好，溶出度符合各項要求。

氟康唑;粉末壓片;溶出度

氟康唑(fluconazole)是一種三氮唑類廣譜高效抗真菌藥，口服吸收好，能較好地通過血腦屏障，組織分布廣，半衰期長，血漿蛋白結(jié)合率低，毒副作用小，不良反應(yīng)在合成抗真菌藥中最低[1]。近年來，氟康唑制劑已成為臨床應(yīng)用最廣的抗真菌藥物[2]。氟康唑具有疏水性，在水中微溶，導(dǎo)致普通片劑溶出度通常不高。溶出度能模擬制劑在體內(nèi)的吸收情況，因此提高氟康唑片的溶出度是保證片劑生物利用度的關(guān)鍵之一。筆者使用粉末壓片工藝，藥物不經(jīng)過濕熱制粒和干燥過程而直接壓片，因此能提高藥物的穩(wěn)定性，加快片劑的崩解，達(dá)到提高溶出度的目的。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 儀器與試藥

ZP1100型高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海天祥制藥設(shè)備有限公司);YD－1型片劑硬度測試儀(天津市鑫洲科技有限公司);ZRS－8G型智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠);UV－754型分光光度計(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。氟康唑(蘇州天馬制藥有限公司);氟康唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所);微晶纖維素(美國FMC公司);噴霧干燥乳糖(德國美劑樂公司);交聯(lián)聚維酮(國際特品有限公司);硬脂酸鎂(曲阜市藥用輔料有限公司);山崳酸甘油酯(法國嘉法獅公司);微粉硅膠(湖州展望藥用輔料有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方及制備

2.1.1 處方篩選

將氟康唑分別與處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮混合，過40目篩，混合均勻后，加入微粉硅膠、山崳酸甘油酯或硬脂酸鎂混勻，直徑8 mm沖頭壓片。綜合粉末休止角、片劑硬度、片重差異、崩解時限和溶出度的結(jié)果篩選處方，最終選擇處方6為最佳處方(見表1)。

2.1.2 處方

氟康唑50 g，微晶纖維素36 g，乳糖65 g，交聯(lián)聚維酮2 g，微粉硅膠2 g，山崳酸甘油酯3 g，共制成1 000片。

2.1.3 制備

將處方量氟康唑過100目篩，與處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、山崳酸甘油酯混合，過40目篩，置三維混合機(jī)中混合15 min，根據(jù)粉末含量計算片重，直徑8 mm沖頭壓片，得氟康唑片。

表1 處方篩選

2.2 溶出度測定

2.2.1 溶出條件和方法選擇

溶出度條件和方法的研究依據(jù):見2005年版《中國藥典(二部)》中氟康唑片的溶出度測定方法[3]，以鹽酸溶液(9→1 000)為溶劑，在261 nm波長處測定吸收度。

最大吸收波長的選擇:將空白輔料與本品及氟康唑原料照溶出度測定項下方法配制成供試品溶液，以鹽酸溶液(9→1 000)為空白對照，在200～400 nm波長范圍內(nèi)掃描，本品的最大吸收波長為261 nm和267 nm，本品輔料在261 nm處基本無吸收，故選擇最大吸收波長為261 nm。

溶出度測定液的穩(wěn)定性:取溶出度測定項下的溶液，分別放置0，2，4，8，10，24 h，測定吸收度，溶液在 24 h 內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.2 線性關(guān)系考察

精密稱取氟康唑?qū)φ掌?0.04mg，置100mL量瓶中，加適量鹽酸溶液(9→1000)，使氟康唑溶解，加鹽酸溶液(9→1 000)稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取該溶液 0.5，1，2，3，4，5 mL，置 10 mL 量瓶中，加鹽酸溶液(9→1 000)稀釋至刻度，搖勻，在261 nm波長處測定吸收度，以吸收度 A對溶液質(zhì)量濃度 C(μg/mL)進(jìn)行線性回歸，回歸方程為 A=0.002 C+0.002 9，r=0.999 9(n=6)。結(jié)果表明，氟康唑質(zhì)量濃度在25.02～200.2 μg/mL范圍內(nèi)與吸收度線性關(guān)系良好。

2.2.3 回收率試驗

精密稱取相當(dāng)于氟康唑片20片的空白輔料粉2.16 g，按處方主藥量的50%，80%，100%分別精密稱取氟康唑適量(0.5，0.8，1.0 g)，與空白輔料粉混勻，再分別精密稱取適量各3份(約相當(dāng)于氟康唑 12.5，20，25 mg)，置 100 mL 量瓶中，用鹽酸溶液(9 →1 000)稀釋至刻度，照溶出度測定項下方法操作，測定吸收度。結(jié)果見表2，表明方法回收率良好。

2.2.4 溶出曲線測定

取粉末直接壓片制得的氟康唑片3批(批號分別為070303，070305，070307)和市售普通片，按溶出度測定項下方法測定溶出度，分別在 5，10，20，30，45 min 時取溶液測定，繪制溶出曲線。結(jié)果見圖1，可見粉末壓片方法制備的氟康唑片在溶出速率及累積溶出度方面均超過了市售普通片劑。

表2 溶出度測定回收率試驗結(jié)果(n=9)

2.2.5 樣品溶出度測定

取本品，照溶出度測定法[2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC第一法]，以鹽酸溶液(9→1 000)500 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45 min時，取溶液濾過，取續(xù)濾液，照分光光度法[2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA]，在261 nm波長處測定吸收度;另精密稱取經(jīng)105℃干燥3 h的氟康唑?qū)φ掌愤m量，用上述溶劑溶解，并定量稀釋制成每1 mL中約含200 μg的溶液，同法測定吸收度，計算出每粒的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%。結(jié)果樣品(批號為070303)的溶出度為99.8%(n=6)。

圖1 氟康唑片和普通片的溶出曲線

2.3 樣品穩(wěn)定性考察

分別將粉末壓片工藝制得的氟康唑片(批號為070303)置強光[(4 500±500)lx]下照射10 d，于60℃恒溫烘箱中放置10 d，于25℃、相對濕度為92.5%的條件下放置10 d，鋁塑包裝后于溫度40℃、相對濕度75%的恒溫恒濕條件下放置6個月，鋁塑包裝后于留樣室放置(溫度25℃，相對濕度60%)24個月，檢查主要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)果見表3。

表3 樣品穩(wěn)定性考察結(jié)果

3 討論

粉末壓片工藝高效節(jié)能，成品質(zhì)量穩(wěn)定，崩解或溶出快，已在歐美國家的制藥企業(yè)中得到廣泛應(yīng)用，目前約有41%的企業(yè)首選直接壓片工藝[4]。此工藝對輔料的種類和用量有很高的要求，輔料必須要有良好的流動性和可壓性，還需要有適宜的松密度和較大的藥品容納性[5]。本方案中稀釋劑選用微晶纖維素(AVICEL?PH－200NF)，藥品相容性和可壓性兼佳;填充劑選用噴霧干燥乳糖(FlowLac?100)，具有卓越的流動性和優(yōu)異的可壓縮性，且吸濕性極低;通過對微晶纖維素和乳糖用量的調(diào)整，輔以適當(dāng)比例的崩解劑和潤滑劑，最終獲得具有最佳流動性和可壓性的粉末。硬脂酸鎂是常用的潤滑劑，缺點是疏水性強，用量多會造成“軟片”以及片劑溶出的遲緩[6]。硬脂酸鎂會導(dǎo)致氟康唑與水的接觸角大幅度增加，使之不易被溶出介質(zhì)潤濕，導(dǎo)致溶出度偏低。處方篩選結(jié)果也表明，使用了硬脂酸鎂的處方，溶出度均不理想。經(jīng)過篩選，本處方工藝加入約2%的山崳酸甘油酯作為潤滑劑，能有效克服原輔料的脆性和摩擦力，形成有效的壓片，并且不降低片劑硬度，不影響崩解時限和溶出度，制得的氟康唑片最終溶出度達(dá)到了99.8%。

影響因素試驗結(jié)果表明，粉末壓片工藝制備氟康唑片耐光、耐熱、耐濕，在高濕度(RH=92.5%)條件下 10 d，增重僅為 0.31%，表明本處方的吸濕性很低。加速6月和長期24月穩(wěn)定性試驗結(jié)果顯示，本品質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度等各項指標(biāo)均符合要求。

[1]陳建平.氟康唑制劑的開發(fā)與臨床應(yīng)用[J].中國藥師，2001，4(6):462－463.

[2]何宣蓉.氟康唑在門診的合理應(yīng)用及處方分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(1):25－27.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:400.

[4]Gohel MC，Jogani PD.A review of co－processed directly compressible excipients[J].J Pharm Pharmaceut Sci，2005，8(1):76－93.

[5]黃朝霞.粉末直接壓片的工藝進(jìn)展[J].現(xiàn)代食品與藥品雜志，2007，17(5):31－36.

[6]李 華，田小東，蘇玉波.西咪替丁制備以及對溶出度的影響[J].中國藥師，2008，11(11):1 392－1 393.

Powder Compressing Technology of Fluconazole Tablet and Its Dissolution Test

Liu Hairong
(College of Stomatology， Nanjing University.Nanjing Stomatological Hospital.Nanjing， Jiangsu，China 210008)

Objective To improve the dissolution and stability of fluconazole，the direct powder ompressing technology was used.Some suitable adjuvants were used to prepare the tablet.By detecting the dissolution of Fluconazole Tablets，the preparation met the criterion of the Chinese Pharmacopoeia.The stability of the preparation was studied，and the results showed that the product was stable.

fluconazole;powder compressing;glyceryl behenate

TQ460.6;R978.5

A

1006－4931(2011)08－0046－03

2010－08－12;

2010－11－25)

劉海蓉，女，藥劑師，(電話)025－83374241(電子信箱)lhr441441@163.com。