淺議TGF-β與原發性骨質疏松①

尹君 高傳芳

(安徽中醫學院附屬太和中醫院 安徽太和 236600)

骨質疏松癥可分為原發性和繼發性兩類,而原發性者又分為2個亞型(I型為絕經后骨質疏松,II型為老年性骨質疏松)。絕經后骨質疏松癥是由于婦女絕經后雌激素水平的急劇下降,對骨吸收的抑制減弱,從而造成骨質丟失,而骨質丟失與骨重建又有著密切聯系。在正常骨代謝周期,其骨吸收和骨形成維持在一種動態平衡狀態。一旦平衡失衡,骨吸收大于骨形成就發生骨質丟失。因而,任何與骨重建有關的細胞因子都可能對骨質產生影響。其中包括促進吸收的負性影響,促進骨形成的正性影響及同時促進或抑制骨吸收和骨形成的雙向影響。

各種細胞都可以產生細胞因子,當細胞因子的產生發生異常時,也參與各種疾病的發生。在骨組織的微環境中存在骨母細胞和破骨細胞及免疫系統的細胞,細胞因子通過自分泌、旁分泌和細胞黏附作用在骨組織代謝中起重要作用。隨著對骨質疏松發病研究的深入和免疫學的不斷發展,細胞因子在絕經后骨質疏松癥發病中的作用越來越受到重視。

轉型生長因子(TGF)超家族約有40多個成員,主要包括TGF-β的各種異構體、活化素、抑制素、AMH、生長分化因子(GDF)和骨形態生成蛋白(BMPs)。而TGF-β是TGF超家族的原型分子和首先被鑒定的成員,人TGF-β的異構體包括4種分子(TGF-β1-3和TGF-β5),4種(TGF-β)的作用既有重疊,也有差異,有的甚至相反。在骨組織中,約80%～90%的TGF-β為TGF-β1的異構體,不同TGF-β基因中的啟動子差異很大,表明TGF-β的調節機理不相同。

1 主要生物學作用

TGF-β對成骨細胞和破骨細胞均有調節作用。TGF-β對骨生成的調節表現在TGF-β對骨形成和類骨質礦化的作用。可能通過以下機制[1]:(1)募集和制動骨形成細胞于骨形成部位。(2)成骨譜系細胞增殖。(3)前身細胞分化成為骨細胞。(4)纖維蛋白及其受體蛋白合成,骨膠元、骨連蛋白、骨橋蛋白合成。(5)整合素合成。(6)蛋白糖苷合成。(7)TIMP、PAl合成。(8)凝膠酶原(72KI)合成。(9)TGF-β、LTBP及成骨細胞 PG合成。(10)破骨細胞凋亡。TGF-β對類骨質形成有促進作用,對破骨細胞的骨吸收主要表現為抑制效應。研究表明[2]TGF-β減少了基本的骨吸收并且抑制了維生素D介導的骨吸收。因此,TGF-β具有促進骨形成,抑制骨吸收作用。給動物注射TGF-β后,注射部位的骨形成增加,但不導致異位骨形成。同時TGF-β也誘導軟骨生成。

2 骨質疏松的機理

在體內,骨質的丟失與破骨細胞的活性有密切關系。破骨細胞活性受多種細胞因子和甲狀旁腺素(PTH)、1,25-(OH)2-D3等的影響,同時破骨細胞又可分泌酸和多種水解酶使骨質溶解,并攝取骨基質在細胞內進一步消化,使骨小梁表面骨組織不斷移出,骨小梁變細、變薄,甚至穿孔、斷裂,形成骨質疏松。老年人體還有一種骨細胞性骨吸收,使骨小梁實質內發生蟲蝕樣變化,使骨小梁變得疏松,骨的強度和韌性下降,脆性增加。骨重建是通過破骨細胞對自身舊骨的吸收及隨后由成骨細胞形成新骨2個過程來完成的。該過程受多種因素的調控,尤其是局部細胞因子,其以旁分泌和自分泌的形式直接作用于骨細胞,在骨的發生、發展中起重要作用。當雌激素缺乏及老齡等因素影響下,激素和免疫平衡發生紊亂,骨微循環環境中細胞因子網絡的平衡破壞,致使細胞間信息交流障礙,偶聯失去平衡,成骨細胞產生的新骨不足以補充破骨細胞所吸收的舊骨,破骨過多而成骨過少,從而導致骨質疏松。近來研究證實,絕經后婦女隨體內雌激素水平的下降,其促進骨吸收的細胞因子產生過剩,進一步加重骨丟失增加。

3 TGF-β與骨質疏松的關系

由于TGF-β是骨組織中的重要細胞因子,在體內無骨形態蛋白誘導異位成骨的作用,在骨組織中可啟動新生骨與軟骨生成,對骨的生長發育和骨重建有重要的調節功能。Braidman等[3]發現,特發性骨質疏松的青年男性細胞雌激素受體水平降低,雌激素缺乏導致骨量丟失的機理仍未確定。雌激素對骨量的影響是通過調節與骨代謝有關的細胞因子來實現的,而TGF-β是最重要的調節因子之一。可抑制骨關節軟骨的破壞,促進軟骨細胞的合成代謝和受損軟骨的修復。

Erlebacher等[4]通過對轉基因鼠的研究發現,TGF-β能夠促進成骨細胞的分化,增加骨的沉積,但這種作用并非由其直接作用于成骨細胞,而是作用于破骨細胞導致骨吸收增強而產生骨的自我調節作用的結果。Kalu等[5]認為TGF-β2可能在控制骨髓中破骨細胞前體的增殖中發揮作用。Finkelman等[6]認為卵巢切除術降低了TGF-β在實驗鼠骨中的沉積而骨骼中減少的TGF-β含量可能對發生在雌激素缺乏階段的骨丟失、骨折、微骨折中起作用。

許多研究表明,TGF-β的基因多形性調節著骨質疏松的發生。如Bertoldo等[7]通過調查256名意大利絕經后婦女發現,TGF-β的等位基因713—8delC的變化直接影響著她們的骨礦含量和骨代謝情況:攜帶TGF-βTt基因型的受試者的髖骨骨密度明顯低于攜帶TT基因型的受試者;攜帶tt基因型個體骨質疏松嚴重程度明顯大于攜帶TT和Tt基因型的個體;攜帶TT基因型的個體發生骨質疏松性骨折的幾率明顯低于攜帶Tt和tt基因型的個體。Yamada等[8]通過調查287名日本絕經后婦女亦發現:攜帶TGF-β CC基因型的個體腰椎骨密度明顯高于攜帶TT和TC基因型的個體,而且,其脊柱骨折的發生率也明顯低于攜帶TT或TC的個體。但Hinke等[9]的研究結果與之相反:在其調查的102名雌激素缺乏的絕經后婦女中,具有TT基因型的婦女腰椎及股骨頸平均骨密度較具有CC基因型的婦女高將近10%,且具有TT基因型的婦女髖骨骨量丟失也比具CC基因型的婦女要少,具有TT基因型的婦女血清TGF-β1水平也比具CC基因型的婦女要高。

對女性骨質橫斷面的研究發現,血清TGF-β1水平在絕經前婦女明顯高于絕經后婦女,兩者差異有統計學意義,絕經前后女性各部位BMD已有顯著區別,說明其變化與骨密度的變化呈明顯正相關。從骨活檢組織骨基質中測得的TGF-β1水平與組織形態學上觀察到的骨形成和骨吸收指標的變化正相關。國內有人報道女性50歲之前血清TGF-β1水平較高,伴隨著骨密度值較穩定,骨丟失較慢;50歲之后隨著TGF-β1的下降,骨量快速丟失,骨密度明顯下降。我們的觀察與此相符合。但在絕經年限不同女性比較,骨密度值有顯著區別時,TGF－β1水平不存在明顯差異,說明其在反映絕經后女性骨密度的變化方面敏感性不夠。

綜上所述,隨著對細胞因子在骨質疏松中的作用的不斷認識,對體內細胞因子的檢測已成為對骨質疏松的診斷和檢測療效的方法,各種細胞因子拮抗劑,也將為人類防治骨質疏松開拓一個新前景。由于細胞因子是一個網絡的相互關系,具有聯合協同作用,又有相互制約性,因此,對細胞因子的調節應從整體著眼,全面考慮,進行更全面、更深入的研究。這正與中醫辨證論治的整體觀、系統論不謀而合,在今后的研究工作中能夠運用現代技術探求中醫治療的效果,能從現代基因學角度闡述中醫的治療機理,將為OP的預防及治療帶來新的希望。從細胞因子的角度來研究中醫治療絕經后骨質疏松癥的有效性有待于更全面、更深入的研究。

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