替硝唑乳膏的制備及質量控制

匡長春，歐陽京，王志朝，劉祖雄

(1.中國人民解放軍廣州軍區武漢總醫院藥劑科，湖北 武漢 430070;2.中國人民解放軍總參謀部軍訓和兵種部第二管理處門診部藥房，北京 100852)

替硝唑是一種硝咪唑類藥物，臨床上主要用于治療敏感厭氧菌所致的感染，與甲硝唑相比，具有療效好、半衰期長、耐受性好等特點[1]。替硝唑具有很強的抗毛囊蟲作用，外用可治療酒渣鼻、痤瘡、毛囊蟲病、疥瘡等[2]。為此，筆者根據臨床需要研制了替硝唑乳膏，用于治療痤瘡及毛囊蟲引起的皮膚感染，以減少全身給藥的不良反應，提高局部治療效果。臨床多年驗證，本藥總有效率為95.8%，患者易接受。現將其制備方法及質量控制方法介紹如下。

1 儀器與試藥

UV－2550型紫外分光光度計(日本島津);AB204－N型電子分析天平(瑞士梅特勒－托利多儀器有限公司)。替硝唑對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100336－200402);替硝唑原料藥(浙江蘇泊爾制藥有限公司，批號為20050118);其他試劑(分析純)，輔料為藥用級。

2 方法與結果

2.1 處方與制備

處方:替硝唑50 g，硬脂酸120 g，羊毛脂20 g，白凡士林230 g，甘油50 g，三乙醇胺20 g，羥苯乙酯溶液(10%)20 mL，蒸餾水加至1 000 g。

制備:取油相成分硬脂酸、羊毛脂、白凡士林，水浴中加熱溶化，攪勻，保溫70℃;另取水相成分替硝唑、甘油、三乙醇胺、蒸餾水，加熱溶解，攪勻，至80℃加入羥苯乙酯溶液(10%)，使溫度降至70℃，保溫;將油相(70℃)緩緩加入水相(70℃)，邊加邊朝同一方向攪拌至冷凝，即可。

2.2 一般質量控制

性狀:本品為乳白色乳膏。

替硝唑鑒別:取本品2 g(相當于替硝唑0.1 g)，置水浴上蒸干，殘渣置試管中，小火加熱溶化即產生有刺激性的二氧化硫氣體，能使硝酸亞汞試液濕潤的濾紙變成黑色。取本品2 g(相當于替硝唑0.1 g)，置水浴上蒸干，殘渣加硫酸溶液(3→100)5 mL使溶解，加三硝基苯酚試液10 mL，即產生黃色沉淀。

檢查:符合2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅠF乳膏劑項下各有關規定(附錄8)。

2.3 含量測定

2.3.1 測定波長確定

精密稱取于105℃下干燥至恒重的替硝唑對照品適量(約10 mg)，置100 mL容量瓶中，用無水乙醇溶解并定容至刻度，精密吸取該對照品溶液1 mL，置50 mL容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，照分光光度法[2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA]，在200～400 nm波長范圍內掃描，結果在(310±1)nm波長處有最大吸收。另按處方比例配制空白對照液，分別在200～400 nm波長范圍掃描，結果顯示輔料在(310±1)nm波長處無干擾，故選310 nm作為替硝唑的測定波長。

2.3.2 方法學考察

標準曲線繪制:精密稱取于105℃下干燥至恒重的替硝唑對照品10 mg，置100 mL容量瓶中，用無水乙醇溶解并定容至刻度，精密吸取該對照品溶液20 mL，置50 mL容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取該溶液 1.0，2.0，3.0，4.0，5.0 mL，置 10 mL容量瓶中，加無水乙醇至刻度，配成系列標準溶液，搖勻。在310 nm波長處分別測定吸收度 A，以質量濃度 C對 A進行線性回歸，得回歸方程 A=0.036 93C－0.018 09，r=0.999 9(n=5)。結果表明，替硝唑質量濃度在4～20 μg/mL范圍內與 A線性關系良好。

精密度試驗:制備6個質量濃度約為15 μg/mL的替硝唑溶液，在310 nm波長處分別測定吸收度 A，并求 RSD。結果日內 RSD(n=6)分別為 0.32% ，0.31% ，0.37% ，日間 RSD(n=6)分別為0.33%，0.36%，0.27%，表明精密度良好。

穩定性試驗:取質量濃度為15 μg/mL替硝唑溶液，每間隔1 h測1次吸光度。結果的 RSD為0.33%(n=6)，表明至少6 h內溶液吸光度基本無變化。

回收率試驗:分別精密稱取于105℃下干燥至恒重的替硝唑對照品適量，模擬處方配制低、中、高3個質量濃度的樣品溶液，共9份，測定含量并計算回收率。結果見表1。

2.3.3 樣品含量測定

精密稱取本品適量(約相當于替硝唑50 mg)，加無水乙醇約80 mL(溫熱)，置水浴上，不斷振搖使替硝唑溶解，置冰浴中冷卻1 h，放至室溫后過濾，濾液置100 mL容量瓶中，用15 mL無水乙醇分次洗滌容器和濾器，濾液并入容量瓶中，加無水乙醇至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置250 mL容量瓶中，加入無水乙醇至刻度，搖勻。照分光光度法在310 nm的波長處測定吸收度，代入回歸方程計算替硝唑含量。結果批號為20090305，20090415，20090730的樣品中替硝唑含量分別為標示量的 99.78%，99.93%，99.95%(n=3)。

表1 替硝唑加樣回收試驗結果(n=9)

2.4 樣品穩定性考察

溫度:取上述樣品3批各10 g，置有刻度的離心管內，轉速3 000 r/min，離心處理0.5 h，乳膏劑無分層現象。另取上述3批樣品各10 g，裝包裝盒內，加蓋，置55℃烘箱恒溫6 h，置－12℃冰箱內24 h，結果乳膏劑亦無油水分離現象，表明制劑穩定。

留樣觀察:采用留樣觀察法，檢測外觀、含量之后，將3批樣品在室溫下放置6個月，再同法檢測。結果外觀、含量均無明顯變化，說明本制劑穩定性良好。

3 討論

紫外分光光度法測定替硝唑乳膏含量，具有操作簡單、結果準確可靠等優點。該法適合于醫院制劑室和藥廠對本品進行質量控制。局部給藥避免了肝臟首過作用和胃腸道生理關卡效應，消除了胃腸道不良反應，提高了藥物生物利用度。

[1]王少紅，溫預關，楊水源.替硝唑結腸定位腸溶片人體生物等效性的研究[J].中國現代藥物應用，2008，2(6):14.

[2]李明杰，殷衛東，王立雪.替硝唑的臨床應用[J].中國當代醫藥，2004，9(2):82.