安理申聯(lián)合美金剛治療老年性癡呆的療效

李改麗 汪丙昂 王 建 王曉湘 胡 健 張 汝 (成都軍區(qū)總醫(yī)院干部病房，四川 成都 60083)

老年性癡呆是危害老年人健康的常見病，該病不僅給患者帶來巨大的精神痛苦，也增加了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著人口老齡化的發(fā)展和老年性癡呆的患病率的增加，尋找更為有效的治療手段是醫(yī)學(xué)界的當(dāng)務(wù)之急。目前臨床使用安理申治療老年性癡呆取得了一定的效果〔1〕，但還不盡如人意。近幾年越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示美金剛可減少興奮性毒性作用引起的神經(jīng)元死亡、產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，從而減少中重度老年性癡呆臨床癥狀的惡化。在我國美金剛治療癡呆的臨床資料還需要觀察和積累。本研究擬探討美金剛聯(lián)合安理申治療老年性癡呆的療效及安全性，以期為臨床老年性癡呆的治療尋找新思路。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 一般資料 病例納入標(biāo)準(zhǔn):75歲以上，符合美國精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分為0～24分，影像學(xué)頭顱CT正常;男女不限;Hachinski評(píng)分＜4分，排除血管性癡呆;漢密爾頓抑郁量表＜17分，排除抑郁癥。MMSE評(píng)分:滿分為30分，文盲得分≤17分為有老年性癡呆，小學(xué)文化得分≤20分為有老年性癡呆，中學(xué)及以上文化≤24分為有老年性癡呆。所有病例來自兩所醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和老年病科，自2007年10月至2010年3月在門診求醫(yī)或住院患者共70例，其中有6例患者M(jìn)MSE評(píng)分＜10分，為中重度患者。70例患者入選試驗(yàn)，治療并隨訪24 w，每組都有2例失訪。其余的66例患者服藥依存性和定期檢查均完成較好。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性譫妄狀態(tài)等意識(shí)障礙;②有嚴(yán)重心、肝、腎、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病的患者;③癲癇患者;④過敏體質(zhì)及對(duì)鹽酸美金剛或安理申過敏者。

1.3 分組 70例患者中男52例，女18例;年齡75～96歲。采用隨機(jī)化分組表進(jìn)行分組，分為美金剛聯(lián)合安理申治療組(n=35)和安理申治療組(n=35)(兩組分別包括3例中重度患者)。2個(gè)組年齡、性別及病情等一般情況無差異。

1.4 治療方法 ①安理申聯(lián)合美金剛治療組:美金剛(易倍申，丹麥靈北藥廠，規(guī)格10 mg/片)口服，第1周5 mg，1次/d，睡前服用;第2周改為5 mg，早晚各服用1次;第3周改為早晨5 mg、晚上10 mg服用;第4周改為10 mg，早晚各1次。維持該劑量至24 w結(jié)束。安理申(鹽酸多奈哌齊，蘇州衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn))治療，前 4 w 5 mg，1次/d，4 w 后加至10 mg，1次/d，療程為24 w。②安理申治療組:安理申(鹽酸多奈哌齊，蘇州衛(wèi)材制藥有限公司)治療，前4 w5 mg，1次/d，4 w后加至10 mg，1次/d，療程為24 w。兩組患者其他治療相同，包括常規(guī)用藥(腸溶阿司匹林，鈣拮抗劑，降脂，降壓或降糖，尼莫同等)，服藥期間停用其他抗癡呆和促智藥。

1.5 觀察方法及療效判定 2組分別在治療前，治療后12、24 w進(jìn)行MMSE量表、ADL量表的測(cè)評(píng)。治療前和治療結(jié)束后均檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功和心電圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的MMSE、ADL比較 以MMSE評(píng)分作為檢測(cè)工具，認(rèn)知功能的改善明顯好于安理申組(P＜0.05)，見表1，臨床觀察到對(duì)于6例中重度老年性癡呆，聯(lián)合治療組MMSE評(píng)分的改善相對(duì)于安理申組尤為明顯，見表2。以ADL評(píng)分作為檢測(cè)工具，行為能力的改善與安理申組無明顯差別(P ＞0.05)，見表3。

表1 70例患者治療前后MMSE的變化(±s)

表1 70例患者治療前后MMSE的變化(±s)

與安理申治療組相同時(shí)間點(diǎn)比較:1)P＜0.05，下表同

組別 n 治療前 治療12 w后 治療24 w后聯(lián)合治療組 35 16.12±3.57 24.09±4.081)23.15±4.021)安理申組35 15.99±3.69 21.23±4.10 20.08±4.03

表2 6例中重度癡呆患者治療前后MMSE的變化(±s)

表2 6例中重度癡呆患者治療前后MMSE的變化(±s)

組別 n 治療前 治療12 w后 治療24 w后聯(lián)合治療組 3 8.01±1.65 14.08±3.891)15.99±4.031)安理申組3 8.18±1.61 11.73±3.97 12.08±3.99

表3 70例患者治療前后ADL的變化(±s)

表3 70例患者治療前后ADL的變化(±s)

組別 n 治療前 治療12 w后 治療24 w后聯(lián)合治療組35 17.99±5.47 12.36±5.59 11.99±6.08安理申組35 18.04±5.99 12.65±5.57 12.21±6.01

2.2 不良反應(yīng) 2組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)均無明顯變化，其中聯(lián)合用藥組有2例患者早期出現(xiàn)易激惹，均為輕度且均自行緩解。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患者乙酰膽堿水平顯著減少引起皮層膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂，這種紊亂被認(rèn)為是記憶障礙和其他認(rèn)知功能障礙的原因之一〔2〕。使用膽堿酯酶抑制劑是改善膽堿能系統(tǒng)功能的有效方法。安理申能夠可逆性、特異性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿，從而增加受體部位的乙酰膽堿含量、改善老年性癡呆的認(rèn)知功能而很少產(chǎn)生外周不良反應(yīng)〔1〕。安理申是治療老年性癡呆的有效藥物，而且其有明顯的臨床安全性和很好的耐受性〔1〕。

老年性癡呆是腦內(nèi)和認(rèn)知功能有關(guān)的神經(jīng)元丟失所導(dǎo)致的疾病。而神經(jīng)元丟失的一個(gè)重要原因就是突觸間隙存在過多的谷氨酸，使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體被過度激活，其所控制的離子通道長時(shí)間開放，引起鈣離子過度內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)的酶被激活引起神經(jīng)元死亡〔3〕。美金剛是一種低親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑，可抑制由于NMDA受體受到慢性過度刺激引起的鈣離子內(nèi)流。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了鹽酸美金剛與NMDA受體的結(jié)合作用及神經(jīng)保護(hù)活性〔4〕，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明鹽酸美金剛對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶功能具有改善作用，對(duì)損傷的海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可以避免由炎癥等原因引起的神經(jīng)元喪失〔5〕。研究表明美金剛是目前唯一被證實(shí)治療中重度老年性癡呆有效的藥物，而且它還有較好的安全性和耐受性，和膽堿酯酶抑制劑在體內(nèi)和體外均無相互作用〔6〕。

本研究結(jié)果顯示，安理申聯(lián)合美金剛治療對(duì)老年性癡呆患者的認(rèn)知功能有明顯的改善作用，較單用安理申療效明顯，尤其對(duì)于中重度癡呆患者認(rèn)知功能的改善更為明顯;治療過程中患者的精神行為癥狀也有明顯的改善。但癡呆患者的日常生活能力的改善在兩個(gè)組之間無明顯差異。以上結(jié)果提示美金剛對(duì)改善癡呆患者的認(rèn)知功能具有明確的療效，但對(duì)于日常生活能力的改善作用還不是很明確。聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)僅為一過性早期出現(xiàn)易激惹，均為輕度且都可自行緩解。治療過程中肝腎功能監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

安理申和美金剛具有不同的藥理作用環(huán)節(jié)和作用機(jī)制，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，相互之間無明顯的影響。高齡的老年性癡呆患者往往自理能力極差或者完全缺失，尤其到疾病后期伴隨有各種精神神經(jīng)障礙，對(duì)照料者以及家庭造成極大的負(fù)擔(dān)。這兩種藥物的聯(lián)合使用可以提高患者的認(rèn)知能力，更為有效延緩疾病的進(jìn)展，因而減輕照料者和家庭的負(fù)擔(dān)。當(dāng)然，本研究樣本含量偏少，有待于將來擴(kuò)大樣本量，同時(shí)延長觀察時(shí)間，進(jìn)一步驗(yàn)證二者聯(lián)合治療不同程度的老年性癡呆的療效和安全性。

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