急性缺血性卒中溶栓治療的循證醫學研究

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(1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸研究所，天津市針灸學重點實驗室，天津 300193；3.天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸研究所，國家中醫藥管理局腦病針刺療法重點研究室，天津 300193)

急性缺血性卒中約占腦卒中的80%，其發病突然，病情危急,是成人殘疾的第一位原因。目前，經循證醫學證明有效的急性治療方法也只有超早期溶栓、卒中單元和阿司匹林。但是，由于溶栓治療嚴格的時間窗使得絕大多數患者失去了最佳治療機會。如何使更多的患者獲益是急性期治療面臨的主要挑戰。本文擬對溶栓治療的研究進展及最新腦血管疾病指南進行綜合分析，以期為急性缺血性卒中溶栓治療的臨床實踐提供參考依據。

1 溶栓治療的應用研究

1996年FDA批準rt-PA上市,美國成為第一個應用rt-PA溶栓的國家。至今使用rt-PA溶栓治療急性腦梗死已在世界范圍內得到認可和批準。2009年1月，ESO對《缺血性卒中與短暫性腦缺血發作治療指南》進行更新[1]：急性缺血性卒中后4.5 h靜脈應用rt-PA(0.90 mg/kg),10%靜脈注射，其余在60 min內靜脈滴注(Ⅰ類證據，A級建議)。發表于2000年的STARS[2]平均治療時間窗164 min。結果與NINDS試驗相當，但有33%違反方案要求。歐洲在批準rt-PA上市后提出必須開展上市后療效和安全性觀察,從而啟動了SITS-MOST(卒中溶栓安全性監測觀察)[3],發現rt-PA上市后治療的療效與安全性與臨床試驗的結果接近。

通過對15項已發表研究的meta分析顯示，使用rt-PA是有效和安全的，死亡率與違反治療方案要求存在顯著相關[4]。對多個rt-PA溶栓治療的系統分析認為溶栓療效與卒中類型無關,對心源性、大動脈性或腔隙性梗死均有效[5]。限于目前醫療政策，醫生治療急性卒中患者所付出的努力和風險遠高于治療普通神經科疾病或其他疾病[6]。因此，諸多原因導致溶栓治療在實際應用中使用率較低。

2 擴大溶栓時間窗的可能性

2.1 來自于系統分析的證據 對來自ATLANTIS、ECASS和NINDS等6個試驗的2 775例患者的結果進行集合分析，證明溶栓安全和有效,而且時間窗可能延長,治療越早預后越好[7]。治療有效OR的95%CI下限在4.5 h,與安慰劑組重疊，提示4.5 h內溶栓仍然有效。

2.2 ECASS-Ⅲ試驗[8]溶栓時間窗為3～4.5 h，其目的為檢驗發病3～4.5 h溶栓的療效和安全性。該試驗證明在起病后3～4.5 h，rt-PA溶栓能使患者獲得較顯著的療效，增加30%的預后良好的機會，與3 h內溶栓治療相比，出血率相當，不良事件和病死率亦相當。至此，溶栓時間窗的時限由3 h擴大到4.5 h用了13年。

2.3 磁共振(MRI)指導下的擴大時間窗溶栓治療試驗 1999年一系列小型的試驗和觀察提示急性腦梗死患者在3 h后仍然有相當比例患者存在MRI所見的彌散加權成像(DWI)和灌注成像(PWI)不匹配，這些患者仍然能夠通過溶栓治療使血管再通而獲益[9]。Tanne D[10]的研究提示檢測患者血腦屏障的完整性結合核磁共振成像(MRI)對于決策溶栓時間窗具有重要意義。

3 結語

溶栓時間窗延長并不是指醫生獲得了更多的時間，而是為更多的患者爭取了溶栓時機[11]。“越早越好”“時間就是大腦”的基本原則并沒有改變，起病1.5 h內溶栓，患者的獲益最為突出。綜上所述，擴大腦卒中治療時間窗是有其可行性的，當然，這應建立在尊重事實情況的基礎上，科學的實施，從而使更多的患者能夠從中受益。

[1]European Stroke Organization(ESO) Executive Committee.Update Guidelines January 2009 New Elements[EB/OL].[2009-06-28].http://www.eso-stroke.org.

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[3]Wahlgren N,Ahmed N,Davalos A,et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J].Lancet,2007,369:275-282.

[4]Graham GD.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice:a meta-analysis of safety data[J].Stroke,2003,34:2847-2850.

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[8]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E,et al.For the ECASS investigators.Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359:1317-1329.

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[10]Tanne D.Imaging blood-brain barrier disruption:an evolving tool for assessing the risk of hemorrhage after thrombolysis Nature Clinical Practice[J].Neurology 2008,12:644-5.

[11]李小剛.急性缺血性卒中治療時間窗[J].中國卒中雜志,2009(4):273-274.