培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期肺腺癌的臨床觀察

于曉旻 李志民

肺癌是危害人類健康與生命的最常見惡性腫瘤，目前其發(fā)病率及病死率均居世界惡性腫瘤的首位。因其臨床癥狀無特異性，早期發(fā)現(xiàn)較困難，就診時(shí)30% ～50%已屬晚期［1］，而其中近80%的患者為非小細(xì)胞肺癌，近半數(shù)為肺腺癌［2］。晚期肺腺癌患者化療是其主要治療手段之一，由于化療有效率為30%～40%，所以大部分患者一線治療進(jìn)展需進(jìn)入二線治療。我院2008年8月至2010年12月采用培美曲塞(PEM)單藥二線治療晚期肺腺癌59例，均取得了較好的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月至2010年12月本院經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的一線治療進(jìn)展的晚期肺腺癌患者59例，其中男38例，女21例;年齡32～75歲，平均年齡61歲。患者KPS評(píng)分＞70分，其中ⅢB期18例，Ⅳ期41例;預(yù)期生存期＞3個(gè)月。治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均大致正常，無化療禁忌證。59例患者隨機(jī)分為PEM組和多西他賽(DOC)組，2組患者臨床資料有均衡性。

1.2 治療方法 PEM組用藥前1周開始補(bǔ)充維生素B121000 μg/次，口服葉酸 400 μg/d;給藥前1 d、當(dāng)天及用藥后 1 d給予口服地塞米松8 mg/d，化療第1天PEM 500 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期;DOC組給藥前1 d、當(dāng)天及用藥后1 d給予口服地塞米松15 mg/d，化療第1天DOC 75 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。2組化療前常規(guī)給予5-TH3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐反應(yīng)，用藥期間常規(guī)護(hù)肝，當(dāng)出現(xiàn)I度以上骨髓抑制時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。用藥期間每周復(fù)查血常規(guī)至少2次。2組均用藥2個(gè)周期后進(jìn)行療效和毒副作用評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 2個(gè)周期化療結(jié)束后2周參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，CR+PR計(jì)算總有效(RR)。無進(jìn)展生存(PFS)為化療開始至疾病進(jìn)展時(shí)間。總生存時(shí)間為化療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期臨床療效比較 59例患者均按計(jì)劃完成2周期以上的治療，無中途退出及治療相關(guān)死亡發(fā)生。治療組總有效率13例(43.8%)，平均無進(jìn)展時(shí)間(5.1 ±0.6)個(gè)月，平均生存時(shí)間(9.8 ±0.7)個(gè)月，對(duì)照組分別為9 例(31.2%)、(3.9 ±0.4)個(gè)月、(7.6±0.6)個(gè)月，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。PEM與DOC二線治療晚期肺腺癌療效比較，PEM有效率高、平均無進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)、平均生存期長(zhǎng)。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。骨髓抑制主要以粒細(xì)胞減少為主，PEM組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝損害、腎損害及皮疹、脫發(fā)的發(fā)生率(30.0%)均明顯低于DOC組(51.7%)，2組不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

3 討論

肺癌是目前嚴(yán)重危害人類健康的疾病，大部分肺癌患者就診時(shí)已為局部晚期或晚期，近半數(shù)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故手術(shù)切除率低［3］。晚期非小細(xì)胞肺癌中肺腺癌占近50%，治療以化療為主，其目的是減輕癥狀、延長(zhǎng)患者生存期。

DOC是治療非小細(xì)胞肺癌的有效藥物之一，對(duì)晚期肺癌一線、二線化療均有效。國(guó)際上多個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，DOC治療非小細(xì)胞肺癌的療效為30% ～40%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為70% ～85.5%。DOC可作為行為狀態(tài)評(píng)分較好患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

PEM是一種新型多靶點(diǎn)抗代謝類抗癌藥，其作用機(jī)制為阻斷DNA復(fù)制以及細(xì)胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);因其作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶，故被稱為多靶點(diǎn)抗葉酸制劑［4］。國(guó)際上多中心研究結(jié)果證實(shí)培美曲塞對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的緩解率、1年生存率及無疾病進(jìn)展時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)化療方案無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其藥物相關(guān)性血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎功損害等毒副作用卻明顯減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。故2004年美國(guó) FDA批準(zhǔn)PEM為晚期非小細(xì)胞肺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。郝學(xué)志等［6］報(bào)告培美曲塞治療19例復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌，無CR/PR病例，只有2例好轉(zhuǎn)，但疾病控制率高達(dá)75%，中位生存時(shí)間9個(gè)月，1年生存率31%。Hanna等［7］報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)比培美曲塞和多西紫杉醇二線治療非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期隨機(jī)臨床研究。至少接受過一次化療的571例ⅢbⅣ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為培美曲塞和多西紫杉醇治療組，結(jié)果顯示兩組的有效率(9.1%vs 8.8%)、中位生存期(8.3個(gè)月 vs 7.9個(gè)月)和 1年生存率(均為29.7%)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是在中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱和脫發(fā)等藥物不良反應(yīng)方面，培美曲塞組顯著低于多西紫杉醇組。本研究的有效率、中位生存期高于報(bào)道的培美曲塞作為非小細(xì)胞肺癌二線治療中觀察到的結(jié)果，可能與我們的病例均為肺腺癌及KPS評(píng)分較好有關(guān)。胸苷酸合成酶TS的表達(dá)與培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效有關(guān)，TS表達(dá)低則療效好，反之則相反，而腺癌的表達(dá)遠(yuǎn)低于鱗癌的表達(dá)。Ceppi等［8］分析了56例晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本中TS的表達(dá)與腫瘤病理類型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腺癌中TS的表達(dá)明顯低于其在鱗癌中的表達(dá)。體力狀態(tài)好的肺癌患者有更好的生存期［9］。故本研究所得到的結(jié)論與之前多個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致，說明PEM二線治療晚期肺腺癌具有更好的生存優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)較輕，患者耐受性較好。

總之，本研究認(rèn)為PEM二線治療晚期肺腺癌療效確切，不良反應(yīng)輕微，患者耐受性較好，是作為晚期肺腺癌尤其一般狀況較差的患者二線治療的優(yōu)選方案。

1 李逢昌，黃元魯.肺癌切除術(shù)輔助胸腔熱化療在中晚期非小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用價(jià)值.廣西醫(yī)學(xué)，2008，30:1499-1501.

2 Bunn PA.Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer who what when why.J Clin Oncol，2002，20:23-33

3 陳東福主編.腫瘤放射治療學(xué).第3版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002623-649.

4 Adjei AA.Pemetrexed(ALMTA):a novel multitargeted antineoplastic agent.Clin Cancer Res，2004，10:4276-4280.

5 Stinchcombe TE，Socinski MA.Current treatments for advanced stage non-small-cell lung cancer.proc Am Thorac Soc，2009，6:233-241.

6 郝學(xué)志，張湘茹，胡興勝，等.培美曲塞治療19例復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌.中國(guó)癌癥雜志，2007，17:575-577.

7 Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy.J Clin Oncol，2004，22:1589-1597.

8 Ceppi P，Volante M，Saviozzi S，et al.Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein level for thymidylate synthase.cancer，2006，107:1589-1596.

9 Finkelstein DM，Ettinger DS，Rucksdeschel JC.Long-term survious in metastatic non-small-cell lung cancer:an Eastern Cooperative Group Study.J Clin Oncol，2006，4:702-709.