培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期肺腺癌的臨床觀察

于曉旻 李志民

肺癌是危害人類健康與生命的最常見惡性腫瘤，目前其發病率及病死率均居世界惡性腫瘤的首位。因其臨床癥狀無特異性，早期發現較困難，就診時30% ～50%已屬晚期［1］，而其中近80%的患者為非小細胞肺癌，近半數為肺腺癌［2］。晚期肺腺癌患者化療是其主要治療手段之一，由于化療有效率為30%～40%，所以大部分患者一線治療進展需進入二線治療。我院2008年8月至2010年12月采用培美曲塞(PEM)單藥二線治療晚期肺腺癌59例，均取得了較好的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月至2010年12月本院經病理學或細胞學確診的一線治療進展的晚期肺腺癌患者59例，其中男38例，女21例;年齡32～75歲，平均年齡61歲。患者KPS評分＞70分，其中ⅢB期18例，Ⅳ期41例;預期生存期＞3個月。治療前血常規、肝腎功能、心電圖均大致正常，無化療禁忌證。59例患者隨機分為PEM組和多西他賽(DOC)組，2組患者臨床資料有均衡性。

1.2 治療方法 PEM組用藥前1周開始補充維生素B121000 μg/次，口服葉酸 400 μg/d;給藥前1 d、當天及用藥后 1 d給予口服地塞米松8 mg/d，化療第1天PEM 500 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個周期;DOC組給藥前1 d、當天及用藥后1 d給予口服地塞米松15 mg/d，化療第1天DOC 75 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個周期。2組化療前常規給予5-TH3受體拮抗劑預防嘔吐反應，用藥期間常規護肝，當出現I度以上骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子治療。用藥期間每周復查血常規至少2次。2組均用藥2個周期后進行療效和毒副作用評價。

1.3 評價標準 2個周期化療結束后2周參照WHO實體瘤療效評價標準進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，CR+PR計算總有效(RR)。無進展生存(PFS)為化療開始至疾病進展時間。總生存時間為化療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.4 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期臨床療效比較 59例患者均按計劃完成2周期以上的治療，無中途退出及治療相關死亡發生。治療組總有效率13例(43.8%)，平均無進展時間(5.1 ±0.6)個月，平均生存時間(9.8 ±0.7)個月，對照組分別為9 例(31.2%)、(3.9 ±0.4)個月、(7.6±0.6)個月，2組比較有統計學差異(P ＜0.05)。PEM與DOC二線治療晚期肺腺癌療效比較，PEM有效率高、平均無進展時間長、平均生存期長。

2.2 2組不良反應比較 主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應。骨髓抑制主要以粒細胞減少為主，PEM組的骨髓抑制、胃腸道反應、肝損害、腎損害及皮疹、脫發的發生率(30.0%)均明顯低于DOC組(51.7%)，2組不良反應比較差異有統計學意義(P ＜0.05)。

3 討論

肺癌是目前嚴重危害人類健康的疾病，大部分肺癌患者就診時已為局部晚期或晚期，近半數出現遠處轉移，故手術切除率低［3］。晚期非小細胞肺癌中肺腺癌占近50%，治療以化療為主，其目的是減輕癥狀、延長患者生存期。

DOC是治療非小細胞肺癌的有效藥物之一，對晚期肺癌一線、二線化療均有效。國際上多個Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗證實，DOC治療非小細胞肺癌的療效為30% ～40%，Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少發生率為70% ～85.5%。DOC可作為行為狀態評分較好患者的標準治療方案。

PEM是一種新型多靶點抗代謝類抗癌藥，其作用機制為阻斷DNA復制以及細胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶，使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞生長;因其作用于與葉酸合成有關的多種酶，故被稱為多靶點抗葉酸制劑［4］。國際上多中心研究結果證實培美曲塞對晚期非小細胞肺癌的緩解率、1年生存率及無疾病進展時間與標準化療方案無顯著性統計學意義，但其藥物相關性血液學毒性、胃腸道反應、肝腎功損害等毒副作用卻明顯減低，有統計學意義［5］。故2004年美國 FDA批準PEM為晚期非小細胞肺癌二線標準治療藥物。郝學志等［6］報告培美曲塞治療19例復發性晚期非小細胞肺癌，無CR/PR病例，只有2例好轉，但疾病控制率高達75%，中位生存時間9個月，1年生存率31%。Hanna等［7］報道的一項對比培美曲塞和多西紫杉醇二線治療非小細胞肺癌Ⅲ期隨機臨床研究。至少接受過一次化療的571例ⅢbⅣ期非小細胞肺癌患者隨機分為培美曲塞和多西紫杉醇治療組，結果顯示兩組的有效率(9.1%vs 8.8%)、中位生存期(8.3個月 vs 7.9個月)和 1年生存率(均為29.7%)間均無統計學差異。但是在中性粒細胞下降、粒細胞缺乏性發熱和脫發等藥物不良反應方面，培美曲塞組顯著低于多西紫杉醇組。本研究的有效率、中位生存期高于報道的培美曲塞作為非小細胞肺癌二線治療中觀察到的結果，可能與我們的病例均為肺腺癌及KPS評分較好有關。胸苷酸合成酶TS的表達與培美曲塞治療非小細胞肺癌患者的療效有關，TS表達低則療效好，反之則相反，而腺癌的表達遠低于鱗癌的表達。Ceppi等［8］分析了56例晚期非小細胞肺癌患者標本中TS的表達與腫瘤病理類型的關系，發現腺癌中TS的表達明顯低于其在鱗癌中的表達。體力狀態好的肺癌患者有更好的生存期［9］。故本研究所得到的結論與之前多個臨床試驗報道的結果基本一致，說明PEM二線治療晚期肺腺癌具有更好的生存優勢，且不良反應較輕，患者耐受性較好。

總之，本研究認為PEM二線治療晚期肺腺癌療效確切，不良反應輕微，患者耐受性較好，是作為晚期肺腺癌尤其一般狀況較差的患者二線治療的優選方案。

1 李逢昌，黃元魯.肺癌切除術輔助胸腔熱化療在中晚期非小細胞肺癌的應用價值.廣西醫學，2008，30:1499-1501.

2 Bunn PA.Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer who what when why.J Clin Oncol，2002，20:23-33

3 陳東福主編.腫瘤放射治療學.第3版.北京:中國協和醫科大學出版社，2002623-649.

4 Adjei AA.Pemetrexed(ALMTA):a novel multitargeted antineoplastic agent.Clin Cancer Res，2004，10:4276-4280.

5 Stinchcombe TE，Socinski MA.Current treatments for advanced stage non-small-cell lung cancer.proc Am Thorac Soc，2009，6:233-241.

6 郝學志，張湘茹，胡興勝，等.培美曲塞治療19例復發性晚期非小細胞肺癌.中國癌癥雜志，2007，17:575-577.

7 Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy.J Clin Oncol，2004，22:1589-1597.

8 Ceppi P，Volante M，Saviozzi S，et al.Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein level for thymidylate synthase.cancer，2006，107:1589-1596.

9 Finkelstein DM，Ettinger DS，Rucksdeschel JC.Long-term survious in metastatic non-small-cell lung cancer:an Eastern Cooperative Group Study.J Clin Oncol，2006，4:702-709.