髓系細胞觸發受體-1的研究現狀

邢亞威 王星冀

髓系細胞觸發受體-1(TREM-1)是近年發現的一種新型炎癥激發受體，主要表達在中性粒細胞及單核細胞膜表面，屬于免疫球蛋白超家族的糖蛋白。sTREM-1是TREM-1的可溶形式，是其分泌亞型，在炎癥的發生、發展中起重要作用。近年來研究發現，TREM-1與機體細菌感染相關的炎癥有關，在炎性反應的觸發和放大過程中起著重要的作用。在炎性疾病中，TREM-1廣發分布于肺組織、皮膚及淋巴結，在嗜中性粒細胞、肺泡巨噬細胞及單核細胞源性細胞上高表達。TREM-1有促進炎性因子分泌、誘導促炎因子、腫瘤壞死因子及細胞細胞趨化因子的作用。本文就TREM-1在各類疾病中的作用綜述如下。

1 呼吸系統

戴然然等［1］研究發現，細菌性肺炎患者血清sTREM-1水平(9．89 ±6．13)ng/ml較正常對照組(3．37 ±1．67)ng/ml顯著升高(P ＜0．05);重癥肺炎患者 sTREM-1 水平(12．65 ±6．37)ng/ml較非重癥肺炎患者(9．14±5．91)ng/ml顯著升高(P ＜0．05)，推斷其可用于細菌性肺炎的診斷。另有研究發現重癥肺炎患者誘導痰中sTREM-1、TNF-α及IL-10水平顯著高于正常對照組，且隨病情加重而上升，病情好轉而下降，提示sTREM-1可能是一種促炎介質，其變化趨勢能反映病情轉歸，可望成為一種炎癥標志物反映氣道局部炎癥水平［2］。王耀煒等［3］研究脂多糖刺激小鼠肺泡巨噬細胞后在不同時間點TREM-1蛋白及TNF-α的表達顯示，脂多糖刺激3 h后，TREM-1及TNF-α的表達急劇上升達到最高，12 h開始大幅度下降，24 h基本達到正常，且兩者的表達高度正相關(r=0．825，P＜0．01)。從而證明了脂多糖刺激促進肺泡巨噬細胞TREM-1的表達，TREM-1可能通過某種途徑擴大炎性反應。在胸腔積液的研究中發現［4］，細菌性胸腔積液中sTREM-1濃度明顯高于結核性、惡性腫瘤性和單純性漏出液。胸水sTREM-1的濃度可以作為判斷細菌感染的參考指標。但是關于sTREM-1確切的信號傳導機制、明確的配體尚不明了，能否成為呼吸系統疾病新的診斷標準，尚需大量的循證醫學的證據。

2 消化系統

張蜀瀾等［5］研究發現，潰瘍性結腸炎活動期患者，外周血單個核細胞中TREM-1 mRNA的表達水平遠較緩解期患者和正常對照組升高，且差異有統計學意義。說明TREM-1 mRNA的表達與潰瘍性結腸炎的疾病活動程度相關，TREM-1確實參與了潰瘍性結腸炎的炎癥進展，但是其具體機理尚不明了。有觀點認為是細菌或真菌作用激發了TREM-1的表達，TREM-1的表達雖不能加強自身免疫性疾病，但能激發炎癥因子的合成;也有觀點認為TREM-1作為一種炎癥介質在維持腸粘膜屏障中發揮作用。在急性胰腺炎的研究中發現［6］，輕、重型急性胰腺炎患者和正常人白細胞TREM-1 mRNA的表達(分別為0．7714 ±0．2744，1．0918 ±0．3313 和 0．4587 ±0．1749)有顯著差異(P＜0．05)，急性胰腺炎患者白細胞TREM-1 mRNA的表達明顯高于正常人，且與急性胰腺炎的嚴重程度密切相關，提示TREM-1在急性胰腺炎的發生發展過程中可能有重要作用。李占飛等［7］在膽道感染患者的研究中發現，膽道感染者外周血TREM-1mRNA表達水平較對照組明顯升高，重癥膽管炎組較非重癥組表達水平高，差異有統計學意義(P＜0．05);研究組外周血TREM-1與TNF-α表達水平呈高度正相關(r=0．752，P＜0．01)，以上結果說明TREM-1在膽道感染的發生中起重要的作用，為進一步研究膽道感染所致膿毒癥的治療靶點提供了新的依據。在胃潰瘍的研究中發現，sTREM-1在幽門螺桿菌陽性患者的胃黏膜組織中水平明顯高于幽門螺桿菌陰性者;治療前后sTREM-1在胃黏膜組織中水平有明顯差異(P ＜0．05)［8］。說明sTREM-1作為一個獨立因素參與胃潰瘍的發生。但其作用機制需進一步研究。

3 心血管系統

泡沫細胞是動脈粥樣硬化斑塊內出現的特征性病理細胞，主要來源于血液單核細胞與血管中膜平滑肌細胞。經過體外細胞培養，單核細胞U937在十四烷酰佛波酯乙酸酯刺激下分化為巨噬細胞樣細胞，后者在氧化型低密度脂蛋白培養液中可轉化為泡沫細胞。培養發現TREM-1 mRNA在泡沫細胞的表達明顯高于低密度脂蛋白組的巨噬細胞樣細胞和十四烷酰佛波酯乙酸酯組的U937細胞的表達，且差異有統計學意義(P＜0．05);培養細胞上清液中TNF-α和IL-8分泌量在氧化型低密度脂蛋白培養液中明顯高于十四烷酰佛波酯乙酸酯組(P＜0．05)［9］。此結果表明TNF-α和IL-8分泌量與TREM-1有共同的趨勢，三者之間可能存在某些聯系。這些因子在動脈硬化的發生發展中起著重要作用，共同參與了動脈粥樣硬化的形成，但其具體機制尚不清楚，需進一步研究。

4 婦產科

錢如云等［10］研究sTREM-1在子宮內膜異位癥中的表達和作用發現，子宮內膜異位癥患者與正常對照組相比，血清中及腹腔液中sTREM-1濃度明顯升高，且差異有統計學意義(P＜0．05)，而且腹腔液中的濃度明顯高于血清中的濃度(P＜0．05)。表明TREM-1在在子宮內膜異位癥發展機制中具有重要作用，而且可能成為一個潛在的治療靶點。目前子宮內膜異位癥的病因和發病機制尚不清楚，有觀點認為IL-8、IL-6及TNF-α等細胞因子在異位內膜的粘附、增值以及局部血管的形成中起著重要作用，TREM-1mRNA的高表達促進IL-8、IL-6及TNF-α等細胞因子的分泌，最終促成子宮內膜異位癥的形成。

5 外科

多發傷常引起嚴重的全身炎癥反應和膿毒癥，導致器官功能損害和衰竭。檢測多發傷患者傷后不同時間外周血白細胞中TREM-1mRNA的表達情況，發現患者外周血白細胞TREM-1mRNA表達水平明顯升高，第2天達最高，其后逐步下降，但至第7天仍高于對照組［11］。傷后第2天和第7天，膿毒癥組表達水平顯著高于非膿毒癥組，且差異均有統計學意義(P＜0．05)。認為TREM-1激活后，可上調其下游的IL-1、TNF-α及GM-CSF等細胞因子的表達，抑制抗炎性反應因子IL-10的表達，與這些下游細胞因子之間形成一個正反饋的自分泌調節回路，促進炎性反應的發生和級聯放大。TREM-1在多發傷患者全身炎性反應膿毒癥的發生中起重要作用。為膿毒癥的靶點治療奠定了實驗基礎。

總之，近年來國內外對TREM-1的研究取得了很大的成果，目前較肯定的是TREM-1在宿主細菌感染免疫應答中的調節及激活后細胞內信號轉導通路為，當TREM-1與配體結合后，通過信號轉導，促發下游多種介質的磷酸化，激活中性粒細胞和單核巨噬細胞，促進炎性因子的分泌［12］。在炎癥性疾病中其能顯著放大由脂多糖等細菌產物引發的急性炎性反應。另外還發現其不僅與細菌感染的急性炎癥有關，還與病毒感染性炎癥、非特異性慢性炎癥、缺血再灌注損傷、燒傷、甚至腫瘤的發生發展相關，是反應感染的新指標，它的發現被認為是近年來炎癥反應發生機制研究中最重要的進展之一，其作用機制及其被作為新的抗炎治療靶點，受到越來越多的重視。

1 戴然然，劉嘉琳，周敏，等．血清可溶性髓系細胞觸發受體-1檢測在細菌性肺炎診斷中的意義．診斷學理論與實踐，2010，5:486-490．

2 曾勉，唐朝霞，何婉媚，等．重癥肺炎患者氣道內可溶性髓系細胞觸發受體-1及TNF-α、IL-10水平的變化．中山大學學報，2011，1:60-66．

3 王耀煒，高曉玲，劉卓拉．髓系細胞觸發受體在肺泡巨噬細胞傷的表達．山西醫科大學學報，2009，40:580-582．

4 黃陸穎，巫艷彬，江靜，等．胸腔積液可溶性髓系細胞觸發受體1水平及意義．臨床薈萃，2010，23:2040-2042．

5 張蜀瀾，李麗君，胡朝軍，等．潰瘍性結腸炎患者外周血單個核細胞中TREM-1mRNA的表達及其臨床意義．中華檢測醫學雜志，2009，32:1349-1353．

6 王大禹，夏睿娟，劉正人，等．髓系細胞觸發受體-1mRNA在急性胰腺炎中的表達．中國普通外科雜志，2004，6:460-462．

7 李占飛，尹艷華，白祥軍，等．髓系細胞觸發受體1在膽道感染患者中的表達．中國普通外科雜志，2004，7:506-509．

8 Koussoulas V，Vassiliou S，Spyridaki E，et al．Evidence for the of gastric mucosa at the secretion of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in peptic ulcer disease．World Journal of Gastroenterology，2007，13:4610-4614．

9 王宇石，劉心剛，鄭楊．TREM-1、TNF-α和IL-8在單核細胞源性泡沫細胞中的表達．吉林大學學報，2010，2:316-319．

10 錢如云，劉嘉茵．Trem-1在子宮內膜異位癥中的表達．生殖與避孕，2007，3:182-185．

11 李占飛，白祥軍，尹艷華，等．多發傷病人外周血髓系細胞觸發受體-1的表達與意義．中國現代醫學雜志，2004，20:36-38．

12 Turnbull IR，Mc Dun JE，Ta Kai T，et al．DAP12 amplifies inflammation and increases mortality from endotoxemia and septic peritonitis．Exp Med，2005，202:363-369．