重組人血管內皮抑素聯合紫杉醇脂質體周方案治療晚期食管癌臨床觀察

趙曉暉 賈漪濤 劉會娟

血管內皮生長因子(VEGF)是迄今發現的最重要的促血管生成因子之一，可以特異性結合血管內皮細胞［1］。但是有證據表明它對腫瘤細胞的抑制不僅僅局限于抗血管生成作用。有些學者報導內皮抑素阻抑腫瘤細胞的遷移和侵襲［2］，下調腫瘤細胞的VEGF生成量［3］并且誘導腫瘤細胞凋亡［4］。大量研究證實，腫瘤的生長和擴散轉移與血管生成緊密相關，因此通過抗新生血管治療可以達到抑制腫瘤生長的目的。恩度是我國自主研發的新型重組人血管內皮抑素，對多種腫瘤的治療均有療效。本研究收集河北省人民醫院腫瘤科2009年3月至2011年2月臨床確診的晚期食管癌21例，給予恩度聯合紫杉醇脂質體周方案化療，觀察其近期療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均經病理組織學檢查證實，采用國際抗癌聯盟(UICC)第6版TNM分期評價標準進行臨床分期。其中男12例，女9例;年齡43～75歲，中位年齡61歲;臨床分期:Ⅲ、Ⅳ期分別為16例和5例。按病理類型分為高分化鱗癌7例，中分化鱗癌4例，低分化鱗癌5例，腺鱗癌1例，腺癌4例。21例病例中全部為復治患者，均曾接受過放化療，PS評分1～3分，均有可測量或可評價的臨床觀察指標;均有胸部、腹部CT等客觀資料，血常規、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證，預期生存期≥6個月。

1.2 方法 21例患者均給予紫杉醇脂質體60 mg/m2第1、8、15天每周方案，溶于5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注3 h，用藥前30 min常規給予地塞米松10 mg靜脈注射預防過敏反應，用3周停藥1周，每4周為1個周期;從化療當天開始，于化療前給予恩度15 mg/次，靜脈持續滴注(＞3 h)連續14 d，間隔14 d后重復使用，每4周為1個周期。治療期間常規預防性使用止吐藥物、保護消化道黏膜和其他對癥藥物。21例患者均給予至少2個周期治療后進行評估，用藥2周后進行毒性評價，2周期后進行療效評價，對于病情穩定或有效者繼續使用該方案治療共4～6周期。化療前、化療中及化療結束后分別對每例患者進行外周血象、生化全項、心電圖等檢查。

1.3 評價標準 按照RECIST實體瘤標準評價近期療效，參照NCI CTC 3.0版分級標準評價藥物不良反應，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

2 結果

2.1 近期療效 21例患者中均順利完成至少2個周期治療，治療2個周期后進行評價。21例患者中完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)6例，穩定(SD)8例，進展(PD)5例，總有效率(CR+PR)為 38.1%(8/21)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(16/21)。

2.2 遠期療效 疾病無進展時間為8.9個月，中位生存時間為13.4個月，1年生存率為72.4%。

2.3 不良反應 主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、心臟毒性等。21例患者均可評價不良反應，未出現不能耐受而中止治療者。17例患者出現白細胞減少，其中Ⅰ級(2例)、Ⅱ級(11例)、Ⅲ級(4例)，無Ⅳ級;出現食欲不振、惡心、嘔吐15例;出現腹瀉(Ⅱ級)3例;出現難治性呃逆1例;出現發熱2例，對癥處理可緩解;出現短暫性心律失常1例，用相關藥物治療后癥狀消失。

3 討論

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，目前高居惡性腫瘤發病率和死亡率的第二位［5］，僅次于胃癌。但其起病隱襲，大多數患者有癥狀來醫院就診時往往已經發現是晚期。在我國，臨床收治的患者中60% ～70%以上為晚期患者［6］。晚期食管癌的治療效果差，放療是最常用的治療手段，姑息性化療雖然取得了一定療效，但目前仍缺乏公認的“金標準”方案［6］。因此，尋找新的化療及分子靶向藥物等方法治療晚期食管癌很有必要。紫杉醇是從紫衫的樹皮中提取出的一種化合物，是新型抗微管藥物，可促進微管的裝配和保持微管的穩定，抑制細胞有絲分裂，導致微管束的排列異常，使紡錘體失去正常的生理功能而致細胞死亡［7］。

有關證據表明腫瘤的生長與擴散轉移和血管生成密切相關［7］。與健康人群相比，腫瘤患者身體中的VEGF、人轉化生長因子(TGF-β1)和其他血管生成相關因子的水平會有所改變［8］。大量報道指出內皮抑素可以在多種分子水平［9］影響內皮細胞，同時內皮抑素療法可以降低多種前血管生成和侵襲性分子［10－13］在腫瘤細胞中的表達。內皮抑素是迄今發現作用最強、實驗效果最好的血管生成抑制劑［14］。2005年，恩度被中國食品藥品監督總局批準為非小細胞肺癌的一線用藥［15］。目前，我們尚不清楚恩度對晚期食管癌作用如何。我們的試驗發現，與紫杉醇脂質體周方案化療相結合，其總有效率(CR+PR)為 38.1%(8/21)，臨床受益率(CR+PR+SD)為 76.2%(16/21)。安全性評價:21例患者應用恩度+紫杉醇脂質體周方案化療后所致不良反應經對癥處理后均能按時完成化療周期，不良反應可以耐受。

但由于本組病例觀察例數較少，對于恩度與紫杉醇脂質體周方案聯合應用的最適劑量、給藥途徑、應用時間、療程等組合方式還需進一步研究觀察，找到最適的聯合方案使腫瘤細胞得到最大程度殺滅，同時盡量減少化療毒性及耐藥性的發生。

總之，恩度聯合紫杉醇脂質體周方案治療晚期食管癌可以提高療效，安全性好，并沒有明顯增加化療的不良反應，值得臨床推廣應用。

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4 趙曉暉，賈漪濤，劉彩芳，等.重組人血管內皮抑素聯合紫杉醇脂質體奧沙利鉑方案治療進展期胃癌的臨床觀察.河北醫藥，2010，32:3506-3508.

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13 Hajitou A，Grignet C，Devy L，et al.The antitumoral effect ofendostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells.Faseb J，2002，16:1802-1804.

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15 王金萬，孫燕，劉永煜，等.重組人血管內皮抑素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究.中國肺癌雜志，2005，8:283-290.