阿爾茨海默病行為和精神癥狀特點及治療進展

陳會然 馬立志 陳琛 李煒青 魏新貞 劉振英

癡呆相關的行為和精神癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)在阿爾茨海默病及其他癡呆患者中是一種常見癥狀，其對于患者及其他人有較大危險性，同時也給臨床醫師的管理帶來挑戰。本文擬從BPSD的臨床特征及治療新進展兩個方面進行綜述。

1 BPSD的臨床特征

1．1 BPSD的常見臨床表現形式 癡呆相關的行為和精神癥狀是阿爾茨海默病的常見癥狀。據調查超過90%的癡呆患者在疾病進程中最少會出現一種行為或精神癥狀［1］。BPSD(特別是激越和攻擊行為)的發生頻率與癡呆的嚴重程度成正相關關系［2］。BPSD包括多種形式:抑郁、精神病性癥狀、激越、拒絕被照顧、日常節律改變、睡眠障礙和不適當行為。大多數研究顯示，最主要的三種BPSD癥狀依次為:激越、精神病性癥狀和心境障礙，而癡呆患者常會同時出現一種以上的上述癥狀。激越包括非攻擊性激越和攻擊性激越，前者表現為躁動(踱步)和喊叫，而后者則主要表現為軀體攻擊和言語辱罵;精神病性癥狀主要包括妄想(最常見的是認為別人偷竊其財產和故意傷害)和幻覺(視幻覺多見)。心境障礙主要表現為抑郁，該癥狀與普通人類似，但患者通常伴有嚴重的功能和認知損害。

目前有研究顯示，臨床或社區中20%的阿爾茨海默病患者存在攻擊和非攻擊性激越，臨床上25%的癡呆患者存在幻覺、妄想，20%的阿爾茨海默病患者存在抑郁癥狀。前瞻性研究表明幻覺(通常被認為是認知快速下降的預測因子)和輕度抑郁在幾個月內會緩解，但妄想、激越和重型抑郁通常會持續存在。不同類型的癡呆患者出現的BPSD癥狀類型存在明顯的差異，如路易體癡呆(DLB)患者早期更可能出現視幻覺，并且這種幻覺會非常密集和持久;血管性癡呆(VaD)患者的抑郁表現則更為頻繁和持久;而阿爾茨海默病患者的妄想發生率則更高。

1．2 阿爾茨海默病不同階段的常見行為和精神癥狀 癡呆患者任何時期都可能存在任何形式的BPSD，然而在疾病的不同階段某些特定癥狀的出現頻率也有所不同。了解這點對于認識BPSD癥狀及幫助下一步治療有著非常重要的意義。

早期阿爾茨海默病患者的注意力、記憶和執行能力會出現損害，這些認知損害會導致個體個性改變，思維僵化固執，易與人爭辯。照顧者或家庭成員經常會發現患者忘記付錢或亂買東西。并且照顧者會擔心患者是否能夠安全的駕車、操作儀器或做飯。因為此時家屬并未意識到個體患上了阿爾茨海默病，所以家庭成員間常會出現爭執。在心理情緒上，早期阿爾茨海默病患者通常會出現挫敗感、自尊心喪失和抑郁，這也是患者尋求心理咨詢的常見原因。

中期阿爾茨海默病患者記憶和語言的損害進一步加重、社會功能降低更明顯，約2/3的阿爾茨海默病患者開始表現出行為問題。最常見的癥狀包括焦慮、抑郁、攻擊行為、睡眠障礙、躁動(踱步)。晚期阿爾茨海默病患者則會存在更加嚴重的遺忘癥、失用癥(一系列有目的的活動能力喪失)、失認證(熟悉面孔或物體認識能力喪失)、以及不能辨認熟悉的物體和環境。患者雖然能重復一些句子和單詞，但其言語功能喪失得更加明顯。語言功能的喪失會導致其尋求幫助，大喊大叫或改變日常規律。此階段的患者通常不愿意接受照顧，特別是日常生活方面的照顧，如穿衣、洗澡、大小便。這很可能是因為患者不愿意在他人面前裸露，而在言語上又不能表達自己的感受。另一方面，大小便失禁時的不適感也會導致激越行為的發生。

2 BPSD的治療進展

2．1 BPSD評估和治療的一般原則 BPSD給患者和照顧者帶來了多方面的損害。患者受認知功能和生活功能損害的影響，生存質量會嚴重下降;同時BPSD［特別是激越(攻擊性)］也增加了照顧者負擔，使得照顧者出現更多應激反應和抑郁表現。因此需要特別關注BPSD的評估和治療。

癡呆患者通常伴有多種軀體疾病，因此治療前進行臨床評估是很有必要的。軀體問題如感染、疼痛或脫水比較常見，這些問題同時又會加重BPSD癥狀。雖然對癡呆患者的疼痛很難準確的評估，并且診斷率較低，但是管理好疼痛能顯著的降低BPSD［3］。尿路感染、肺部感染和口腔感染是BPSD發生的常見扳機點，而視覺和聽覺損害是BPSD的預測因子，應盡早予以治療。發生頻率較小的癥狀或沒有導致痛苦及危險性的癥狀暫時不需要特殊治療，但也可使用一些侵入性小的方法(如心理治療)。出現輕到中度的癥狀時，臨床醫生應囑咐家屬或照顧者每日記錄患者的癥狀，這樣可以全面了解患者癥狀變化，以避免醫生草率的給出治療方案。

2．2 BPSD的藥物治療 多項短期(6～12周)、隨機、安慰劑對照試驗研究顯示，典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物可以有效治療阿爾茨海默病患者伴發的BPSD癥狀［4，5］。這些藥物中，氟哌啶醇已經在臨床中得到了廣泛的應用;利培酮可以有效的治療攻擊行為，并且2 mg/d的劑量有很好的效果，但是對激越的其他癥狀效果欠佳;利培酮2 mg/d對患者的精神癥狀有中度的改善作用，而其他劑量無此作用。另據CATIEAD的研究表明，與安慰劑相比，利培酮和奧氮平對患者的精神病性癥狀和行為表現有顯著的改善作用［6］。目前還有少量RCTs試驗顯示其他非典型抗精神病藥物(如齊拉西酮注射液)也對激越(攻擊)行為有效。盡管如此，目前仍缺乏證據顯示這些藥物對激越(攻擊)行為的長期治療(6個月及以上)有效［7］。并且在使用抗精神病藥時特別需要注意的是，中度到重度的癡呆患者更易出現藥物不良反應，藥物使用的安全性非常重要。有研究顯示，利培酮治療組腦血管意外的危險性是安慰劑組的3倍。Schneider等［8］的綜述也顯示第二代抗精神病藥物會增加使用者的死亡率(OR 1．54)。因此2005年，FDA曾發出警告:非典型抗精神病藥治療阿爾茨海默病患者會增加死亡的危險性。因此出于安全性考慮，雖然已有證據表明非典型抗精神病藥可以有效控制患者的攻擊性行為，但是這種藥物治療最好僅用于存在嚴重軀體攻擊和嚴重精神病癥狀的患者的短期治療方案(6～12周)當中。

一項Meta分析表明膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)也對阿爾茨海默病的BPSD癥狀有輕度但顯著性的療效［5］。雖然停用多奈哌齊后6個月的神經精神量表評分(NPI)更加嚴重，但是該藥對激越在短期治療作用(12周內)欠佳，這暗示著ChEIs可能不宜用于控制急性激越癥狀。

雖然一些個體研究、meta分析和匯總分析等多項研究均表明美金剛可以用于治療阿爾茨海默病患者的易激惹、激越/攻擊行為和精神病性癥狀［9－11］，但是目前仍然缺乏專門針對此類癥狀的RCTs試驗的證據支持。另外，循證分析結果還顯示美金剛對阿爾茨海默病患者的BPSD癥狀也有明顯的改善作用。

在一項為期17 d的藥物臨床試驗顯示，抗抑郁藥西酞普蘭對中度到重度的激越(攻擊)性行為的療效最好，優于安慰劑組和奮乃靜組。并且在隨后的研究中還發現，西酞普蘭的治療攻擊性的效果與利培酮相當，且不伴有鎮靜作用［12］;該藥對激越癥狀也更為有效，患者的耐受性也更好。但是同為抗抑郁藥，舍曲林和曲唑酮的療效則非常有限。另據一項為期12周的雙盲試驗顯示，舍曲林對阿爾茨海默病患者的抑郁癥狀改善效果明顯優于安慰劑［13］。因此在臨床實踐中，當阿爾茨海默病患者伴有嚴重抑郁和功能嚴重受損時應該考慮使用抗抑郁藥物治療，舍曲林應該是最佳的治療選擇。

兩項為期6周的RCTs試驗表明卡馬西平可用于治療阿爾茨海默病的激越(攻擊)性行為。對這兩項研究的Meta分析顯示，簡易精神病量表均分和臨床總體評分都有明顯改善，且患者的依從性較好［14］。但是另有一項針對奧卡西平的臨床試驗顯示，奧卡西平與安慰劑的差異無統計學意義，奧卡西平僅表現出了改善激越性的趨勢［15］。而一項最新的綜述也表明，丙戊酸鹽對BPSD無治療作用［16］。

BPSD在阿爾茨海默病患者中較為普遍，并且會嚴重影響患者及其照顧者的生活質量，因此需要仔細辨別出這些癥狀，并予以積極的治療。首選非藥物治療方法，但是，當個體存在高度危險性、處于極度痛苦狀態或個體存在嚴重抑郁時，應考慮將藥物治療作為一線治療方案。在選用藥物時應基于循證資料，結合臨床實際綜合考慮藥物的療效和不良反應，建議短期使用最小有效劑量以控制癥狀。

1 Ballard C，Corbett A，Chitramohan R，et al．Management of agitation and aggression associated with Alzheimer’s disease:controversies and possible solutions．Curr Opin Psychiatry，2009，22:532-540．

2 Steinberg M，Shao H，Zandi P，et al．Point and 5-year period prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia:the Cache County Study．Int J Geriatr Psychiatry，2008，23:170-177．

3 Cohen-Mansfield J，Lipson S．The utility of pain assessment for analgesic use in persons with dementia．Pain，2008，134:16-23．

4 Lonergan E，Luxenberg J，Colford J．Haloperidol for agitation in dementia．Cochrane Database Syst Rev，2002:CD002852．

5 Schneider L，Dagerman K，Insel P．Eficacy and adverse effects of atypical antipsychotics for dementia:meta-analysis of randomized，placebo-controlled trials．Am J Geriatr Psychiatry，2006，14:191-210．

6 Sultzer，Davis S，Tariot P，et al．Clinical symptom responses to atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease:phase 1 outcomes from the CATIE-AD effectiveness trial．Am J Psychiatry，2008，165:844-854．

7 Ballard C，Lana，M，Theodoulou M，et al．A randomised，blinded，placebocontrolled trial in dementia patients continuing or stopping neuroleptics(the DART-AD trial)．Plos Medicine，2008，5:587-599．

8 Schneider L，Dagerman K，Insel P．Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia:meta-analysis of randomized placebocontrolled trials．JAMA，2005，294:1934-1943．

9 McShane R，Areosa S，Minakaran N．Memantine for dementia．Cochrane Database Syst Rev，2006:CD003154．

10 Gauthier S，Loft H，Cummings J．Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer＇s disease by memantine:a pooled data analysis．Int J Geriatr Psychiatry，2008，23:537-545．

11 Wilcock G，Ballard C，Cooper G，et al．Memantine for agitation/aggression and psychosis in moderately severe to severe Alzheimer’s disease:a pooled analysis of 3 studies．J Clin Psychiatry，2008，69:341-348．

12 Siddique H，Hynan L，Weiner M．Effect of a Serotonin Reuptake Inhibitor on Irritability，Apathy，and Psychotic Symptoms in Patients With Alzheimer’s Disease．Journal of Clinical Psychiatry，2009，70:915-918．

13 Lyketsos C，DelCampo L，Steinberg M，et al．Treating depression in Alzheimer disease-Efficacy and safety of sertraline therapy，and the benefits of depression reduction:The DIADS．Archives of General Psychiatry，2003，60:737-746．

14 Ballard C，Gauthier S，Cummings J，et al．Management of agitation and aggression associated with Alzheimer disease．Nat Rev Neurol，2009，5:245-255．

15 Sommer OH，Aga O，Cvancarova M，et al．Effect of oxcarbazepine in the treatment of agitation and aggression in severe dementia．Dement Geriatr Cogn Disord，2009，27:155-163．

16 Konovalov S，Muralee S，Tampi RR．Anticonvulsants for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia:a literature review．Int Psychogeriatry，2008，20:293-308．