燈盞花素－β－環糊精包合物片劑的制備工藝研究＊

劉美輝，濮存海

（1.江蘇建康職業學院，江蘇 南京 210029； 2.南京中山制藥有限公司，江蘇 南京 210012）

燈盞花素主要含燈盞乙素、少量燈盞甲素以及其他黃酮類成分。燈盞花素為弱酸性藥物，在水、油中的溶解度均較差，因此口服吸收效果不好，普通片劑口服絕對生物利用度極低，僅（0.40± 0.19）％[1]。為克服上述缺點，筆者將燈盞花素－β－環糊精包合物制成片劑，經溶出度測定，可以提高其溶出速率。現報道如下。

1 儀器與試藥

TDP型單沖壓片機（上海市第一制藥機械廠）；78－Z型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZB－C型智能崩解儀（天津大學精密儀器廠）；AB104－N型電子分析天平（梅特勒－托利多儀器＜上海＞有限公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）。燈盞花素包合物（自制，批號為040901）；燈盞花素（市售片，云南植物藥業有限公司，批號為20040301）。交聯羧甲基纖維素鈉（CCNa，北京鳳禮精求商貿有限責任公司，批號為10136320）；微晶纖維素（MCC，常熟市藥用輔料有限公司，批號為20031001）；甘露醇（廣東汕頭市西隴化工廠，批號為030627）；乳糖（中國惠興生化試劑有限公司，批號為030412）。

2 方法與結果

2.1 粉末直接壓片方法

將燈盞花素包合物與輔料按一定比例混合均勻，過100目篩，采用直接壓片法進行壓片，每片主藥含量為20mg。

2.2 崩解時限和溶出度測定

按2005年版《中國藥典（二部）》[2]附錄崩解時限檢查法及溶出度測定轉籃法操作，以900 mL純化水為溶出介質，轉籃轉速（100±1）r/min，溫度為（37±0.5）℃，將制成的燈盞花素片稱重后，放入溶出杯中，定時取樣2mL（并補以同溫度同體積的水），用0.8μm的微孔濾膜濾過，置10mL的容量瓶中，用配好的顯色劑三氯化鋁溶液（0.1 mol/L）稀釋至刻度，用紫外分光光度法進行檢測，檢測波長為335 nm，根據標準曲線方程計算出藥物濃度并求得溶出百分率。

2.3 制劑處方篩選

2.3.1 片劑輔料篩選

因藥物流動性好，可采用直接壓片法以提高難溶性藥物的溶出速度。以CCNa作快速崩解劑，甘露醇作矯味劑，乳糖作填充劑，MCC兼作稀釋劑和干黏合劑。

表1 因素水平表

表2 以溶出度為指標的正交試驗表

表3 以0.5min溶出度為指標的方差分析表

2.3.2 正交試驗與方差分析

采用正交試驗設計，以0.5，5，30min溶出百分率作為考察指標，篩選出最佳處方。因素水平表見表1，正交試驗設計與結果見表2，方差分析見表3至表5。由方差分析表可知，P值均大于0.05，說明正交試驗的3個因素在所選的水平中無顯著性差異。影響0.5min溶出度的因素排序為B＞C＞A，即MCC＞甘露醇＞CCNa，最佳水平組合為A1B1C3；影響5min溶出度的因素排序為C＞B＞ A，即甘露醇＞MCC＞CCNa，最佳水平組合為A1B2C3；影響30min溶出度的因素排序為C＞A＞B，即甘露醇＞CCNa＞MCC，最佳水平組合為A2B3C3。綜合考慮，最佳處方為A1B1C3，即CCNa為10％，MCC為25％，甘露醇為30％。

表4 以5min溶出度為指標的方差分析表

表5 以30m in溶出度為指標的方差分析表

2.4 包合物片劑處方和工藝[3]

包合物44 g（含燈盞花素20 g），CCNa 30 g，MCC 75 g，甘露醇90 g，乳糖61 g，以直接壓片法制成1 000片。制得的包合物片劑硬度和休止角均符合要求。

2.5 包合物片與普通市售片比較[4]

按2.2項下方法測定，燈盞花素包合物片在40 s內全部崩解，普通片在4min全部崩解，表明包合物片比普通片崩解迅速。由表6可知，在120min內包合物片的累積溶出百分率達到78％，而普通市售片僅9.6％，說明將燈盞花素制成包合物再壓片，可明顯提高溶出度。

表6 兩種片劑溶出度比較

3 討論

因為燈盞花素在水中溶解度非常差，選用水作為溶出介質檢測溶出度，結果更可靠。近年來，對燈盞花素－β－環糊精包合物的研究較多[5]，筆者參照文獻將燈盞花素－β－環糊精包合物制成片劑，使服用更加方便，與普通片劑相比，溶出度和崩解都有顯著提高。

[1]葛慶華，周 臻，支曉瑾.燈盞花素在犬體內的藥動學和絕對生物利用度研究[J].中國醫藥工業雜志，2003，34（12）：618－620.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2005：附錄72－附錄73.

[3]王軍花，劉美輝，濮存海.燈盞花素β－環糊精包合物的制備工藝研究[J].藥學與臨床研究，2008，16（13）：184－187.

[4]吳瓊珠，鄭 旭，姜慕炎，等.諾氟沙星－β－環糊精包合物的研究[J].中國醫藥工業雜志，1994，25（10）：445－448.

[5]張海燕，平其能，郭健新，等.燈盞花素及其一環糊精包合物在大鼠體內的藥代動力學[J].藥學學報，2005，40（6）：563－567.