WHO發布的生物相似物指導原則中安全性與有效性的探討

北京市藥品審評中心（100053）馮欣 劉鶴 田曉娟 佟利家

生物相似物（SBP）的安全性和有效性，應根據其理化和生物學研究的結果來評價。開發一種SBP要參考現有的相關技術指導原則，如“生物技術衍生物臨床前安全性評價注意事項（ICH S6）”[1]。確定SBP的安全性和有效性，其研究因素的可變性很大，需要進行個案分析。

1 藥效學研究

藥效學（PD）包括體內試驗和體外試驗。其中，體外試驗通過受體結合實驗和細胞檢測來比較SBP和RBP的生物學/藥效學活性的相似性，方法及數據可以參考生物學鑒定研究。動物的體內試驗是為了最大程度地獲得信息，是必須進行的。這些研究應在有可比性的已知相關物種上完成，并且能反應工藝的影響。如果體外試驗的數據是可靠的，即是RBP已經證明其結果能有效地反映臨床藥效學活性，體內的生物學/藥效學活性試驗可以不進行。

2 毒理學研究

動物體內的毒理試驗至少要在相關物種上進行一次重復劑量毒性研究，包括毒物代謝動力學檢測結果。檢測結果應包括產品的抗體滴度、異體蛋白和內源蛋白的交叉反應、產品的中和能力。研究的持續時間應足夠長，以檢測出SBP和RBP的毒理和抗體反應的潛在差異。重復劑量毒性研究的比較作為可比性研究的一部分，也可以檢測出藥品的潛在毒性，以及相關雜質的潛在毒性。局部刺激試驗的評價也是重復劑量毒性研究的一部分。作為可比性研究，如果RBP的研究已知，常規的毒理學研究如安全藥理、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性研究可以不進行。

3 藥代動力學研究

藥代動力學（PK）性質是每個藥物基本特性中必不可少的部分，一般都需要進行研究。進行PK研究，一般要用申請的給藥途徑，使用劑量也要在RBP所推薦的治療劑量范圍內。通常在同質群體中，使用單劑量交叉PK研究，并且使用的劑量對檢測差異的敏感性最大，這樣得到的結果是最佳的。為了減少與產品之間差異無關的變異，PK研究在健康志愿者身上進行，前提是要通過倫理學討論和科學的論證。如果已知受試藥物具有副反應，且藥理學反應或風險被認為對于健康志愿者來說是不可接受的，則必需在患者群體中進行。

一般單劑量PK研究就可以滿足需求。然而，在劑量或時間依賴的PK研究中，穩態時達到的濃度比單劑量預期結果明顯增高，SBP和RBP在穩態時吸收范圍的潛在差異也可能比單劑量給藥的大。在這種情況下申請人應進行額外的多劑量比較研究。在穩態PK研究中，給藥方案應首選RBP推薦的最高習慣劑量。

交叉設計可以減少個體間差異、減少樣本量，但處理階段必須通過足夠的洗脫期進行分離，以免后遺作用。交叉設計對于半衰期較長的生物藥物或可能產生抗體的蛋白類來說不太適用。在平行設計中需要注意可能對藥物成分本身PK產生影響的

因素。SBP和RBP的PK比較不僅僅包括吸收/生物利用度，還應包括消除特性。其他的PK研究是不需要的。還應優化分析方法使其具有良好的特異性、靈敏性、精確度和精密度的定量范圍。

在臨床試驗前應確定SBP和RBP藥效學的相似性，尤其是在PK已經發現差別，而這些差別與臨床相關性不明確時。在很多情況下，PD參數是在綜合PK/PD研究的基礎上確定的。

4 臨床研究

臨床可比性研究是一個逐步的過程，須先進行藥代學和藥效學研究，再進行關鍵的臨床試驗。如果在任何步驟，檢測到SBP與RBP之間存在相關差異，需要探究原因并驗證。如果不能說明原因，該產品則可能不具備作為SBP的資格，需要考慮進行完整的（獨立的）許可申請。

5 SBP與RBP的有效性和安全性的比較

藥代學和藥效學（PK/PD）試驗可以證明SBP與RBP具有相似作用。受試人群和用藥劑量應該是一個已知的具有代表性的試驗系統，使用這個系統可以敏感觀測到SBP與RBP之間潛在的不同。例如，胰島素的試驗人群應是無肥胖的健康受試者或患有Ⅰ型糖尿病的病人，而不是患有Ⅱ糖尿病的胰島素抵抗性的肥胖病人。否則，就有必要觀察一定的相關劑量范圍，確定試驗系統是否有足夠的判別能力[2]。

SBP與RBP是否具有相似的療效，還需要充分有力的、隨機的及可控制的臨床試驗證明。這些試驗需參照ICH的相關指導原則[2][3]。PK/PD研究是RBP臨床試驗中劑量學的基礎，所以SBP不需要劑量發現研究。臨床試驗最好采用雙盲或者最小觀察員單盲。如果沒有采用盲法設計，就需要判斷保證試驗結果中無明顯偏倚。SBP與RBP之間的潛在差別更需要通過靈敏的、經確認的臨床模型來觀察。

對于SBP與RBP的有效性和安全性的比較，一般采用等效性試驗設計或非劣效性試驗設計。原則上，等效性試驗設計比非劣效性試驗設計更好，等效性試驗設計是為了保證SBP與RBP之間在臨床上的差別無統計學意義。

等效性試驗和非劣效性試驗都是可以接受的，臨床試驗設計的選擇主要依賴于所討論的產品、產品的用途、針對的疾病及目標人群。在等效性試驗和非劣效性試驗設計、分析和闡明過程中涉及統計學知識比較多，而且通常很精妙，特別是對于等效性試驗和非劣效性試驗中的可信區間的應用的理解最為根本。

安全性數據需要足夠數量的病例數和足夠持續時間的藥效學來獲得。與RBP相比，應該包括種類、頻數和嚴重不良反應/事件。安全性數據更容易比較，但比較對照組外的受試組時，通常會遇到受試者的數量，隨之而來的治療、觀察時間和報告時間的差異。由臨床試驗得到的安全性數據往往是頻發的、短期的不良反應/事件，進一步監測安全性需在上市后。

6 免疫原性比較

即使SBP和RBP的有效性和安全性非常接近，免疫原性也可能不同。針對生物治療的反應受諸多因素的影響，像產品本身的性質、與工藝有關的雜質、產品的輔料、產品的穩定性、給藥途徑、給藥方案以及病人、疾病和治療有關的因素[4]。免疫原性的不良反應表現各異，從輕微的臨床反應到嚴重的反應甚至危及生命。盡管中和抗體直接改變了產品的藥效，結合的抗體往往影響藥代動力學，從而也影響藥效。由于動物實驗的實驗數據通常無法預測人的免疫反應，因此需要一直監測免疫原性。需要比較SBP和RBP產生的次數和類型以及可能引起的免疫臨床反應。應設立對照組，因為研究人群、觀察時間、采樣時間點、檢測員以及結果干預的差異都會帶來一定的誤差。

一般來說，療效比較試驗得到的免疫原性試驗數據中，與RBP比較，SBP所監測出的免疫原性反應頻數明顯增加。使用RBP及類似物質后，產生了一般臨床反應或嚴重的抗體反應，在批準前無法得到足夠的數據，此時SBP需要一個具體的風險管理計劃來評估上市后的風險。如果申請人打算將RBP的有效性和安全性推廣到其他經批準的RBP適應癥，這是尤其需要注意調查免疫反應及免疫相關不良反應高風險人群的免疫性反應。

申請人需要闡明抗體測試實驗，包括抗體的選擇、評估和確定的檢測指標，適當的采樣時間點包括：基線的確定、樣本量、樣本的儲存方法及數據統計方法的選擇。與RBP相比，如果使用SBP具有較高的抗體發生率，需要調查差異產生的原因。特別要注意的是免疫反應可能會嚴重影響內源性蛋白及其獨特的生物學功能。由產品生產企業決定免疫原性試驗所需要的觀察期，觀察期的長短取決于治療的療程以及抗體反應發生的時間。當采用緩慢給藥方式時，通常需要批準前一年實驗數據來評估抗體反應和其他可能的臨床反應。由于批準前的免疫原性數據往往是有限的，因此上市后就需要對產品的免疫原性做進一步的評估，尤其在那些上市前不易被發現的與抗體有關的嚴重不良反應。

如果對某特定臨床適應癥，SBP和RBP具有相同的療效和安全性，在滿足如下條件的情況下，就可以將RBP的這些數據外推其他臨床適應癥。需滿足的條件包括：有一個敏感的能夠甄別出SBP和RBP潛在差異的臨床試驗模型；臨床作用的機制和/或參與作用的受體相同，例如促生長激素用于兒童身材矮小的各種適應癥；促紅細胞生成素用于與貧血有關的各種適應癥或用于自體獻血的目的；如果作用機制不相同或不清楚，就需嚴謹的科學論證和數據支持；SBP的安全性和免疫原性已經被充分體現出來，并且外推指標不存在特別/附加安全性問題；如果療效試驗是根據非劣效性研究設計的，并且已證明SBP與RBP相比具有可接受的安全性和有效性。如果由SBP有效性和安全性資料外推到RBP其他指標的先決條件不足，生產企業將需要提交自己的臨床數據來支持預期指標。如果預計可以從一種指標的臨床研究結果外推到另外一種或者更多不同的指標，基于以上標準，應該要提供關于這類提議的利益/風險的詳細科學討論。

對于大多數生物藥物，臨床試驗研究數據常常是很有限的，不足以確定SBP潛在的不良影響。在批準生產銷售前，申請人要提供藥物警戒計劃[5]。上市后對這些制品的臨床安全性進行進一步的密切監查和效益-風險評估。