左乙拉西坦臨床應用研究進展

天津市寶坻區人民醫院（301800）劉俊杰

左乙拉西坦（leve-tiracetam，LEV）是一種新型抗癲癇藥物（AED），作為輔助治療或單藥治療均可降低癲癇部分性發作。1999年本品獲美國FDA批準，用于成人部分性癲癇發作的輔助治療，2005年其口服片劑和溶液劑獲準用于4歲及以上兒童青少年癲癇首次發作的輔助治療。左乙拉西坦于2007年3月在我國批準上市。本品具有生物利用度高、藥動學呈線性、蛋白結合率低、肝臟代謝少、能快速獲得穩定血藥濃度和藥物相互作用小等特點，是臨床用藥較安全的藥物?，F就近幾年國內外臨床研究情況進行綜述。

1 左乙拉西坦的給藥途徑

LEV口服后很快吸收，且吸收完全（>95%），能很快達到穩態血藥濃度，其藥代動力學呈線性，生物利用度高（近100%），且不受食物影響，蛋白結合率低（<10%）。66%以原形經腎臟排出，24%經酶水解乙酰胺基而代謝，與肝臟細胞色素P450無關，也不誘導或抑制肝藥酶活性，故臨床上藥物間相互作用小。LEV的血漿半衰期約為6～8h，療效與劑型無關。

2 左乙拉西坦治療癲癇的作用機制

LEV為吡咯烷衍生物，是一種具有全新抗癲癇機制的藥物，長期使用，耐受性和安全性均較好[1]。LEV的作用機制獨特，不作用于興奮/抑制性遞質或受體，對神經元鈉離子和T型鈣通道亦無影響。LEV確切的抗癲癇作用機制尚不完全清楚，可能為：①與腦內突觸囊泡蛋白SV2A結合。LEV與SV2A在腦內有很高的親和力，而且與抑制癲癇放電密切相關[2]。②抑制海馬CA1區錐體神經元高電壓激活的N-型鈣通道。③解除負性變構劑對GABA能和甘氨酸能神經元的抑制，間接增強了中樞抑制作用。④阻斷大腦皮層GABA受體下調，并將下調的受體滯留于海馬而增強GABA對神經元回路的抑制作用。⑤動物實驗表明，LEV不僅能控制杏仁核點燃大鼠驚厥發作，而且可以顯著持久地縮短點燃后放電時間。⑥可通過減少紅藻氨酸-α-氨基羥甲基唑丙酸（AMPA）誘導的電流及降低微興奮性突觸后電流的幅度及頻次而調節大腦皮層的AMPA受體[3]。

3 左乙拉西坦治療癲癇特點

3.1 青少年肌陣攣癲癇 一項針對新診青少年癲癇的左乙拉西坦療效和耐受性評價研究[4]中，共納入32例青少年ME患者，20例男性，12例女性，平均發作年齡13.25歲。服用本品一日1000～2500mg，觀察6～12月。6個月時分析顯示，15例患者在服藥期間未出現癲癇癥狀，14例患者發作次數減少(緩解程度>50%)；12個月時，在后6月未出現癲癇癥狀的患者達到29例，3例患者發作次數減少。無患者發生不良反應。

3.2 兒童癲癇的部分性發作 一項左乙拉西坦和卡馬西平單一治療16歲以下兒童癲癇部分性發作的療效和耐受性比較研究[5]中，共納入86例患者，其中66例患者使用本品，其余使用卡馬西平，在先期治療后，再連續治療6個月以上。結果顯示，左乙拉西坦組43例（73%）患者獲得緩解，卡馬西平組13例（65%）患者獲得緩解。報告有至少一項的不良反應者，卡馬西平和左乙拉西坦組分別為70%和45%（P=0.07），提示左乙拉西坦治療兒童癲癇部分發作療效與卡馬西平類似，且耐受性良好。

3.3 難治性癲癇的發作 研究提示，左乙拉西坦作為輔助藥物治療難治性癲癇患兒及成人均有良好的療效和耐受性。Callenbach等[6]進行的一項以左乙拉西坦作為輔助藥物治療兒童、青少年難治性癲癇發作的多中心標簽開放性研究中，對33例年齡在4～16歲接受過2種及以上AED治療的難治性癲癇發作者，以本品作為輔助藥物治療26周。本品起始日劑量為10mg/kg，隨后每兩周增加10mg/kg，依照病情最高日劑量可增加至60mg/kg。研究結果顯示，接受本品治療12周，發作頻率減少50次以上者為3例（39.4%），而26周后達到17例（51.5%）。26周后，9例患兒（27.3%）至少4周未有癲癇發作。左乙拉西坦對于部分性發作和原發性全身性發作均有效，對部分性發作更佳。

3.4 兒童失神癲癇 AlbertoVerrotti等[7]報道了21例病人，均為典型失神發作，年齡8.9±0.9歲。單藥使用LEV后觀察6個月，有11例患兒發作減少50%以上，9例患兒發作減少小于50%。在12個月后，有10例患兒發作完全控制，2例患兒臨床無發作但伴有腦電圖異常，2例患兒在6個月時無改善的發作次數有減少。本研究中LEV對兒童失神癲癇有一定療效。

3.5 癲癇持續狀態 Haberlandt等[8]報道了LEV靜脈制劑成功治療2例患者的肌陣攣癲癇持續狀態。兩例患者均以肌陣攣為癲癇持續狀態的主要表現形式，先后應用勞拉西泮、丙戊酸鈉，病情無改善，加用LEV靜脈制劑后得以控制。該結果提示，LEV靜脈制劑有可能作為難治性兒童肌陣攣癲癇持續狀態的首選治療藥物。有必要進行大樣本研究進一步證實這一觀察結果。

4 左乙拉西坦在非抗癲癇領域的應用

4.1 頭痛 Krusz[9]最早探討了左乙拉西坦對頑固性偏頭痛和其他頭痛綜合征的預防作用，30例曾經用過其他AEDs的頭痛和其他頭痛綜合征的患者入選了本研究。左乙拉西坦起始劑量為0.25g，qd，每周逐漸加量，并根據患者對治療的反應決定維持劑量。在3個月的觀察期內，其中的14例患者頭痛發生頻率下降50%甚至更高，但有8例患者因無效或因為不良反應而停用。此外，對有先兆的偏頭痛患者，左乙拉西坦也顯示出較好的安全性和療效。

4.2 抽動癥 新近有關于評估應用左乙拉西坦治療抽動穢語綜合征（tourette syndrome）的報道[10]，為一項前瞻性的開放性研究，入選了29例抽動穢語綜合征患者（男性25例，女性4例，平均年齡12歲）。左乙拉西坦治療，0.8～2.0 g，qd，為期3個月。其中21例（72%）患者的抽動嚴重度評分獲改善，平均YGTSS抽動總評分從67分降至44分（P<0.01）。

4.3 兒童及青少年孤獨癥 研究證實：對10例白人兒童孤獨癥患兒，年齡4～10歲，使用LEV治療4周后，有1例在攻擊行為、沖動行為、運動過度及情緒不穩定方面有改善，2例有智力改善表現。

5 不良反應

最常見的不良反應有嗜睡、乏力和頭暈，常發生在治療的開始階段。隨著時間的推移，中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦片不良反應沒有明顯的劑量相關性。LEV無肝腎功能損害及骨髓抑制等嚴重不良反應發生。

6 展望

LEV作為一種新型安全抗癲癇藥物在臨床上已經得到廣泛認可和使用。合理應用左乙拉西坦，單一用藥或配合其他藥物治療癲癇在臨床上將有廣闊的應用前景。