沙利度胺聯(lián)合GEMOX方案治療中晚期肝癌的臨床觀察

馬旭輝 苗振靜 李 霞 翟立廣 馬晶潔

原發(fā)性肝癌在我國有較高的發(fā)病率及死亡率，臨床上多為中晚期患者。我科自2006年2月至2009年1月對15例中晚期原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用沙利度胺(Thalidomide，Thd)聯(lián)合吉西他濱(Gemcitabine，GEM)及奧沙利鉑(Oxaliplatin，OXA)方案(GEMOX方案)靜脈化療，療效較為理想，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 入組條件

入組病例應(yīng)有典型的原發(fā)性肝癌影像學(xué)改變及可測量的腫瘤病灶；均有病毒性肝炎史，血清AFP(甲胎蛋白)>400 ng/mL；預(yù)計生存期3個月以上；肝功能ChildA～B；KPS評分大于60分；無心腦腎等重要臟器功能障礙；均簽署知情同意書，依從性良好；近3個月內(nèi)未化療；1個月內(nèi)可測量病灶未行放療；血HGB≥100 g/L，ANC≥2.0×109/L，PLT≥100×109/L；Cr≤1.0×正常上限(NM)，AST、ALT≤2.5×NM。

1.2 一般資料

本組15例原發(fā)性肝癌患者均為不能或不愿行手術(shù)、介入治療，或是手術(shù)或介入治療后疾病進(jìn)展者。年齡31～65歲，平均45歲；男性10例，女性5例；初治5例，復(fù)治10例；Ⅲ期11例，Ⅳ期4例，其中1例伴腦轉(zhuǎn)移；3例伴有肝門淋巴結(jié)腫大，2例伴門靜脈癌栓，2例有肺轉(zhuǎn)移;2例反復(fù)發(fā)作低血糖反應(yīng)。

1.3 治療方法

化療前1天開始口服Thd 200 mg /天；若無嚴(yán)重不良反應(yīng)每1周加量100 mg/天，直至400 mg/天。靜脈化療采用GEMOX方案：GEM 1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；OXA 130 mg/m2，靜脈滴注,第1天；21天為1個周期。伴腦轉(zhuǎn)移者給予全顱放療。

1.4 療效評價

近期客觀療效按RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。生活質(zhì)量(QOL)參考Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)，KPS增加≥10分為QOL改善，減少≥10分為降低，變化<10分為穩(wěn)定。不良反應(yīng)按照NCI標(biāo)準(zhǔn)分為4級。治療前后及治療過程中定期行血常規(guī)、肝腎功能、血AFP、心電圖等檢查；并定期隨訪可測量病灶的影像學(xué)變化情況及腫瘤進(jìn)展時間(TTP)。

2 結(jié)果

2.1 療效

15例患者均完成了4～6個周期治療計劃，依從性良好。其中CR 0例，PR 6例，SD 5例，PD 4例，RR 40.0%(6/15)，DCR 73.3%(11/15)。AFP減低超過25%者11例(73.3%)，其中減低超過50%者7例(46.7%)。中位TTP為5.5個月。

本組患者中QOL改善7例，穩(wěn)定6例，降低2例，QOL改善穩(wěn)定率為86.7%(13/15)。13例患者治療后腹脹、腹痛、進(jìn)食狀況等癥狀有不同程度的改善。并發(fā)腹水的10例患者中，8例腹水減少。12例患者治療前存在低蛋白血癥及肝臟酶學(xué)增高，經(jīng)2～3周期治療后，有10例血漿白蛋白及肝臟各種酶學(xué)指標(biāo)接近正常，肝功能明顯改善。

2.2 不良反應(yīng)

本組15例患者共進(jìn)行了80個周期聯(lián)合化療，白細(xì)胞Ⅰ～Ⅱ度減少者57例次(71.3%)，血小板Ⅰ度減少8例次(10.0%)，經(jīng)對癥處理即恢復(fù)，無Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制。嘔吐22例次(27.5%)。Ⅰ～Ⅱ度外周神經(jīng)炎發(fā)生率為17.5%。其他較常見的不良反應(yīng)有便秘(15.0%)、疲倦乏力(8.8%)等，均較輕微。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

隨著人們生活水平的提高和肝癌診治技術(shù)的發(fā)展，選擇手術(shù)治療的機(jī)會亦明顯增多。隨之而來的術(shù)后復(fù)發(fā)(轉(zhuǎn)移)的病例亦明顯增多，而且臨床上仍有多數(shù)患者就診時即失去了手術(shù)機(jī)會。針對初治或復(fù)治的中晚期肝癌患者，放療、介入、超聲聚焦刀等傳統(tǒng)的局部或區(qū)域性治療手段療效有限。對于有播散傾向或已轉(zhuǎn)移的腫瘤，全身性輔助治療手段仍為重要的措施。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝癌對化療敏感性較差，且因存在肝硬化和慢性肝炎等基礎(chǔ)病，對化療的耐受性亦差。但體內(nèi)外研究顯示了GEMOX方案與眾不同的優(yōu)勢[1，2]。GEM是1種新一代抗代謝類抗腫瘤藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，它在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為雙氟脫氧三磷酸胞苷(dFdCTP)，不易被DNA外切酶切除，可摻入DNA，阻止G1期向S期的進(jìn)展，使DNA鏈合成停止、斷裂，起到細(xì)胞毒作用。OXA是第三代鉑類藥物，與順鉑及卡鉑在靶分子和作用機(jī)制方面有重要區(qū)別，其抗癌活性不受DNA錯配修復(fù)缺陷或增加復(fù)制旁路的影響，具有抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)的特點(diǎn)；且與其他鉑類藥物抗癌譜及耐藥機(jī)制不完全相同，無交叉耐藥，不良反應(yīng)也相對較輕。許多藥物都需要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化和膽囊分泌，故抗腫瘤治療有導(dǎo)致肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險。但GEMOX方案與其他的細(xì)胞毒藥物組合不同，顯示了較好的耐受性，其理論優(yōu)勢在于不需要肝臟生物轉(zhuǎn)化和膽汁分泌，沒有嚴(yán)重的肝臟毒性；亦無明顯的腎毒性，避免了水化加重患者水腫和腹腔積液的風(fēng)險。

腫瘤新生血管不僅為腫瘤生長提供營養(yǎng)，而且與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因而靶向性抗腫瘤新生血管形成在抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中意義重大。Thd能顯著抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)等與腫瘤血管生成密切相關(guān)的調(diào)控因子，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制腫瘤新生血管形成；還能通過縮短COX-2(環(huán)氧合酶-2)mRNA的半衰期，抑制COX-2合成，下調(diào)前列腺素E2的表達(dá)，繼而抑制血管生成[3]。

Thd的抗腫瘤活性是多機(jī)制的，它尚能通過調(diào)節(jié)一些細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，改善細(xì)胞免疫狀態(tài)，發(fā)揮抗腫瘤活性。Thd能降解腫瘤壞死因子(TNF-α)的mRNA，抑制TNF-α的合成，進(jìn)而減少IL-6的產(chǎn)生，發(fā)揮抗腫瘤作用；并能抑制整合素(Integrin)的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。本組治療結(jié)果顯示，抗腫瘤血管生成藥物Thd聯(lián)合細(xì)胞毒性化療藥物GEMOX方案有較明顯的協(xié)同增效作用，是治療中晚期肝癌的有效治療手段。

Thd能通過降低TNF-α抑制氧化應(yīng)激，對肝硬化有一定的治療作用[5]。而TNF-α與腫瘤患者的惡病質(zhì)相關(guān)，提示Thd有可能通過抗TNF-α作用來改善患者的體力狀況。我們采用的小劑量Thd聯(lián)合GEMOX方案化療，患者耐受性較好，而且臨床癥狀明顯改善，

生活質(zhì)量提高，取得了較理想的療效，顯示出了增效及減副的雙重作用，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注。

[1]王 斌，于志堅，瞿旭東.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱對肝癌細(xì)胞株HEPG-2生長抑制作用的研究〔J〕.南通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,30(4):260.

[2]Taieb J，Bonyhay L，Golli L，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules 〔J〕.Cancer，2003，98(12):2664.

[3]Fujita J，Mestre JR，Zeldis JB，et al.Thalidomide and its analogues inhibit lipopolysaccharide-mediated induction of cyclooxygensase-2〔J〕.Clin Cancer Res，2001,7(11):3349.

[4]于榮華.沙利度胺的臨床新用途和作用機(jī)制〔J〕.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(6):477.

[5]Lv P，Luo H S，Zhou X P，et al.Thalidomide prevents rat liver cirrhosis via inhibition of oxidative stress〔J〕.Pathol Res Pract，2006，202(11):777.