雌激素缺乏與女性心臟X綜合征

韓靜靜，王愛紅，呂 琳，郭 玲，鹿克風

(山東大學附屬省立醫(yī)院，濟南250021)

心臟X綜合征(CXS)指具有典型或不典型心絞痛癥狀，運動試驗陽性，但冠狀動脈造影正常的一組征候群，并排除心外膜冠狀動脈痙攣、左室肥厚及瓣膜性心臟病等所致的病損。由于CXS的發(fā)病人群具有異質(zhì)性，目前尚沒有一種機制能解釋所有CXS。據(jù)統(tǒng)計，女性CXS的發(fā)病率明顯高于男性，其中圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的發(fā)病率尤其高，年輕女性在行子宮或卵巢切除術后CXS的發(fā)病率也相當高，提示女性激素缺乏與CXS關系密切［1］。現(xiàn)就雌激素缺乏與女性CXS關系作一綜述。

1 CXS的發(fā)病機制

關于CXS的發(fā)病機制目前尚無統(tǒng)一認識。由于患者主觀上感覺胸痛，客觀檢查有心肌缺血證據(jù)，研究工作多從這兩方面開展。CXS的主因常被認為是心肌缺血，血管內(nèi)皮功能障礙、微循環(huán)血管密度減少等導致的微循環(huán)障礙致冠狀動脈血流儲備能力下降，導致心肌缺血。但研究發(fā)現(xiàn)，僅20%～30%的CXS患者被證明其胸痛與心肌缺血相關［2］，更多的患者存在心臟疼痛敏感性增高。

1．1 冠脈微循環(huán)障礙 CXS患者出現(xiàn)冠脈微循環(huán)障礙的原因在于微循環(huán)灌注減少，冠狀動脈血流儲備能力降低。心肌微循環(huán)血管密度減少、血管異常收縮及血管內(nèi)皮功能障礙是微循環(huán)障礙的常見原因。血管內(nèi)皮在血管的舒縮運動中發(fā)揮重要作用，并可影響冠脈血流量。血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮(NO)和前列環(huán)素以舒張血管，釋放內(nèi)皮素1(ET-1)和血管緊張素-Ⅱ(ATⅡ)以收縮血管。Chauhan等［3］認為CXS患者內(nèi)皮功能障礙不僅僅是內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、NO的合成與釋放減少，還包括ET-1過度釋放，ET-1強烈收縮血管作用不能被NO拮抗，導致微血管收縮、心肌供血不足，出現(xiàn)心絞痛癥狀。導致CXS患者血管內(nèi)皮功能障礙主要因素有:C反應蛋白(CRP)，細胞間黏附分子1，血管細胞黏附分子1，雌激素低落或缺乏，高同型半胱氨酸血癥，胰島素抵抗或糖尿病、高血壓、高血脂或血液流變學異常、吸煙、動脈粥樣硬化等，其中多個因素伴有炎癥過程的發(fā)生，炎癥因子通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮功能，如CRP抑制NO的生成和血管再生、上調(diào)血管平滑肌ATⅠ表達并抑制內(nèi)皮細胞釋放前列環(huán)素等，導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙。

1．2 心臟疼痛敏感性增高 研究發(fā)現(xiàn)，用心導管法直接刺激心臟，94%的CXS患者可被誘發(fā)典型心絞痛，提示其胸痛可能與心臟疼痛敏感性增高有關［4］。導致心臟疼痛敏感性增高的原因特多。Lanza等［5］發(fā)現(xiàn)，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)不平衡可導致CXS患者胸痛，部分患者雖無明確心肌缺血證據(jù)，但可能存在潛在的心肌缺血區(qū)域，其中輕微的心肌灌注改變即可引起心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，內(nèi)源性交感神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺生成增多，使得微血管持續(xù)收縮、腺苷釋放增加，腺苷直接刺激心肌和血管內(nèi)皮的腺苷受體，通過脊髓神經(jīng)反射引起胸痛。減少這些遞質(zhì)的釋放后可消除部分患者的胸痛癥狀，提示心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)可導致心臟疼痛閾值降低。在多巴酚丁胺負荷試驗中用正電子發(fā)射X射線觀察CXS患者，其右腦島葉血流量明顯增多、皮質(zhì)活動增多，原本在皮層下被抑制的通路很容易經(jīng)由下丘腦傳到皮層痛覺區(qū)域，引起對疼痛信號感知異常。對CXS患者的難治性心絞痛采用脊髓刺激治療發(fā)現(xiàn)，患者心絞痛狀況、運動耐量及運動誘發(fā)心絞痛時心電圖ST段缺血性改變等均得到明顯改善，該療法主要通過刺激脊髓后角的抑制神經(jīng)元，使中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)釋放鎮(zhèn)痛物質(zhì)，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛感知異常，使心臟疼痛敏感性正常化。研究發(fā)現(xiàn)，同時具冠狀動脈微循環(huán)障礙和疼痛閾值降低時患者的心絞痛癥狀更加明顯，心肌缺血的證據(jù)更多。具有低等程度胸痛敏感性和微循環(huán)功能損害的患者或許沒有心肌缺血的證據(jù)。疼痛敏感性降低和微循環(huán)障礙在每個CXS患者中程度的不同或許可以解釋其不同發(fā)病機制。

2 雌激素缺乏與女性CXS

2004年美國心臟協(xié)會(AHA)和美國國家心肺及血液研究院(NHLBI)報道，CXS中60% ～70%是女性，其中60%為絕經(jīng)后女性［6］。Peters等［7］觀察了25例伴CXS的絕經(jīng)后女性在經(jīng)皮膚吸收17β-雌二醇后，胸痛癥狀明顯減輕。以上結論提示雌激素缺乏婦女是CXS的易患人群。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏既可導致冠狀動脈微血管內(nèi)皮舒張功能受損使得微循環(huán)功能障礙，又可減少內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)釋放、增加對痛覺的敏感性，而應用雌激素治療后可拮抗ET-1、擴張冠脈血管，并在中樞系統(tǒng)水平上調(diào)節(jié)對痛覺的敏感性。雌激素缺乏可能通過以下作用引起CXS。

2．1 導致冠脈微循環(huán)障礙引起心肌缺血 研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后女性雌激素低落或缺乏可影響冠脈系統(tǒng)及外周循環(huán):雌激素抑制動脈粥樣硬化斑塊形成與發(fā)展的能力降低，對ET-1等的抑制能力減弱，導致血管張力增加及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，引起冠脈微循環(huán)障礙和心肌缺血。即使健康女性在絕經(jīng)后其血管功能也會發(fā)生明顯變化。予絕經(jīng)后婦女局部靜脈注射雌激素可引起體內(nèi)乙酰膽堿釋放減少，進一步引起前壁血管擴張。這表明在絕經(jīng)后婦女中應用類固醇類激素可調(diào)節(jié)患者外周循環(huán)的血管活性。短期予CXS患者雌激素后可使冠狀動脈血流量增加，進一步提示雌激素短期應用可改善CXS患者冠狀動脈血流儲備能力。

2．1．1 導致血管擴張作用減弱 雌激素可通過雌激素受體(ER)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。心臟血管細胞表達ER，內(nèi)源性和外源性雌激素均可通過這些受體發(fā)揮對心臟血管的調(diào)節(jié)作用。ER被雌激素激動后通過一系列途徑上調(diào)內(nèi)源性一氧化氮合成酶的基因表達，增加NO合成酶的釋放或使其活性增強，從而增加NO的合成與釋放。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性的血管舒縮活性來調(diào)節(jié)冠脈血流儲備能力，其主要通過兩種方式來發(fā)揮血管擴張作用:①快速而短暫的血管舒張作用:雌激素激活膜雌激素結合位點，如G蛋白偶聯(lián)受體GPR30，這種通過激活第二信使產(chǎn)生的作用通常只需數(shù)秒即可完成，與基因調(diào)控無關。②持續(xù)的血管舒張作用:雌激素與細胞內(nèi)的核受體(包括ERα和β)結合，調(diào)節(jié)基因轉錄，這種經(jīng)典的通路需數(shù)小時至數(shù)周發(fā)揮作用。雌激素缺乏后可導致雌激素通過上述途徑導致的血管擴張作用減弱，引起微循環(huán)障礙和心肌缺血，最終導致了CXS的發(fā)生。

2．1．2 導致冠脈血管異常收縮 研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期的CXS患者的微血管心絞痛與體內(nèi)異常的ET-1相關，ET-1具強烈的收縮血管作用，在短期服用17β-雌二醇后血清ET-1水平下降，心肌缺血明顯改善。動物實驗表明，雌激素還可調(diào)節(jié)冠脈血管對乙酰膽堿的反應。當體內(nèi)雌激素水平降低時，血管對乙酰膽堿的反應增強，導致冠脈血管強烈收縮，而予雌激素替代治療后，這種收縮作用明顯減弱。此外，雌激素還是一種鈣離子拮抗劑，可作用于血管壁并調(diào)節(jié)血管壁張力。因此雌激素缺乏可通過體內(nèi)ET-1和乙酰膽堿等收縮血管物質(zhì)增多及血管壁張力增加導致冠脈異常收縮引起心肌缺血和CXS的發(fā)生。

2．1．3 導致冠脈毛細血管密度降低 血管內(nèi)皮生長因子作為促進血管生成的重要生長因子，能促進內(nèi)皮祖細胞的動員、增殖，并對內(nèi)皮祖細胞具有趨化作用，可促進血管內(nèi)膜修復及缺血組織的血管新生。目前發(fā)現(xiàn)心臟血管密度的降低可導致心肌缺血，而已有臨床研究應用重組的血管內(nèi)皮生長因子可治療心肌缺血性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)雌激素可通過血管ER調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的表達，進而調(diào)節(jié)毛細血管的生長，因此得出雌激素具血管新生作用。研究表明，切除卵巢的中年雌性大鼠的冠脈毛細血管密度降低，而應用雌激素替代治療后冠脈毛細血管總數(shù)增加［8］。因此我們猜想雌激素缺乏引起冠脈毛細血管密度降低導致的心肌缺血也可能參與了CXS的發(fā)生。

2．1．4 導致抗炎作用減弱 雌激素能促進白細胞的募集和粘附作用，發(fā)揮抗炎作用，從而發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用。雌激素缺乏后抗炎作用減弱使得血管內(nèi)皮易于受損從而影響血管的收縮運動及微小血栓形成，使患者易于患CXS。

2．2 導致對心臟疼痛的敏感性增高

動物實驗顯示，雄性大鼠與雌性大鼠對疼痛的感知存在差異，而雌性大鼠切除卵巢后這種由性別引起的痛覺差異消失，予雌激素替代治療后這種差異再次出現(xiàn)。因此得出雌激素可能具鎮(zhèn)痛特性，雌激素缺乏可導致患者對疼痛敏感性增高。文獻報道，對疼痛的敏感性增高對于女性CXS患者胸痛癥狀的解釋似乎更加合理，但其具體機制尚不完全明確。鉀離子和腺苷的釋放，以及對痛覺神經(jīng)中樞調(diào)控的異常可能是其作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布著ER或結合蛋白分子，雌激素與其結合后可從多個水平改變傷害性刺激信號傳導通路。由于雌激素的2-羥基或4-羥基衍生物屬于兒茶酚類化合物，與兒茶酚胺等神經(jīng)介質(zhì)能競爭有關的酶系，從而相互制約、調(diào)控。當體內(nèi)雌激素下降至一定程度時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、腎上腺素等釋放增加。另外，下丘腦某些核團中存在內(nèi)阿片肽與ER共定位現(xiàn)象，雌激素能上調(diào)μ阿片受體mRNA水平，促進腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2．2．1 導致腺苷釋放增加 腺苷是一種致痛物，腺苷過多釋放或?qū)ο佘者^于敏感可使CXS患者產(chǎn)生疼痛的感覺，并使得患者對于一些非缺血性刺激也產(chǎn)生過度的敏感性，應用17β-雌激素治療后患者的疼痛癥狀明顯改善，可能是由于17β-雌激素能減少腺苷的釋放或減少心肌和血管上腺苷受體的敏感性。心臟和血管內(nèi)皮上腺苷受體分布的不均勻或?qū)ο佘彰舾行缘牟煌蛟S可以解釋心肌局部血液灌注的異常。

2．2．2 導致自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)失衡 雌激素水平下降時可出現(xiàn)下丘腦自主神經(jīng)中樞的副交感神經(jīng)穩(wěn)定作用減弱，從而產(chǎn)生反應性交感神經(jīng)張力過高，兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生成增多，使得微血管持續(xù)收縮，腺苷釋放增加，導致CXS患者的痛覺敏感性增加和血管內(nèi)皮功能受損［9］。絕經(jīng)后婦女用雌激素治療可減弱冠脈血管對乙酰膽堿的收縮反應，增加冠狀動脈血流量，增強內(nèi)皮相關的血管擴張作用。

2．2．3 導致內(nèi)源性阿片作用減弱 雌激素和孕激素都可反饋調(diào)節(jié)黃體生成素(LH)水平，而阿片肽抑制垂體分泌LH。雌激素缺乏導致的LH升高可使腦內(nèi)阿片受體去敏感化，減少腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放，從而導致疼痛敏感性增高。有證據(jù)顯示隨著女性卵泡期前LH峰的到來，體內(nèi)阿片鎮(zhèn)痛作用減弱而疼痛敏感性增強，并持續(xù)到黃體期的中至后期。這種黃體期阿片作用減弱的表現(xiàn)在月經(jīng)周期紊亂的患者(例如經(jīng)前期綜合癥和經(jīng)期頭痛)更加明顯。此外文獻報道，內(nèi)源性阿片肽和雌激素在一些下丘腦核存在共定位，雌激素可上調(diào)下丘腦的μ阿片受體表達，使得機體的疼痛敏感性降低。

此外，雌激素還有增加脂類及碳水化合物代謝、增強對胰島素的敏感性、阻止動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展、降低血壓及纖維蛋白原水平等作用，雌激素缺乏時上述作用減弱，血管內(nèi)皮損害，ET-1和ATⅡ釋放增加，NO的合成與釋放減少，ET-1/NO值升高，ET-1的縮血管作用不能被NO拮抗，導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙［10］。

綜上所述，雌激素缺乏確實在女性CXS患者的發(fā)病過程中占有重要地位。

［1］Kaski JC．Cardiac syndrom X in women:the role of oestrogen defi-ciency［J］．Heart，2006，92(Suppl 3):iii5-9．

［2］Buchthal SD，den Hollander JA，Merz CN，et al．Abnormal myocardial phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy in women with chest pain but normal coronary angiograms［J］．N Engl J Med，2000，342(12):829-835．

［3］Chauhan A，Mullins PA，Taylor M，et al．Both endothelium-dependent and endothelium-independent fuction is impaired in patients with angina pectoris and nomal coronary angiograms［J］．Eur Heart J，1997，18(1):60-68．

［4］Kaski JC，Iqbal K．Cardiac syndrome X:pathogenesis and management［J］．Heart Metab，2008，40(40):30-35．

［5］Lanza GA，Giordano A，Pristipino C，et al．Abnormal cardiac adrenergic nerve function in patients with syndrom X detected by metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy［J］．Circulation，1997，96(3):821-826．

［6］Maseri A．Women's ischemic Syndrome Evaluation:current status and future research directions:report of the National Heart，Lung and Blood institute workshop:October 2-4，2002:perspective:new frontiers in detection of ischemic heart disease in women［J］．Circulation，2004，109(6):e62-63．

［7］Peters NS，Milson I．Beneficial effect of treatment with transdermal estradiol-17 β on exercise-induced angina and ST segment depression in syndrome X［J］．Int J Cardiol，2000，64(2):13-20．

［8］Jesmin S，Sakuma I．In vivo estrogen manipulation on coronary capillary network and angiogenic molecule exprexxion in middle-aged female rats［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(10):1591-1597．

［9］Valeriani M，Sestito A，Pera DL，et al．Abnormal cortical pain processing in patients with cardiac syndrome X［J］．European Heart Journal，2005，26(10):975-982．

［10］ Buffon A，Rigattieri S，Santini SA，et al．Myocardial ischemia reperfusion damage after pacing induced tachycardia in patients with cardiac syndrome X［J］．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2000，279(6):H2627-2633．