替米沙坦預防高血壓并陣發性房顫患者房顫復發的效果及機制

(上海市浦東新區周浦醫院，上海201318)

心房顫動(房顫)是一種有較高患病率和致殘率的心律失常，具有易復發且持續后不易轉復的特點。臨床研究發現［1］，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)可減少房顫發生和復發。替米沙坦是一種新型降壓藥物，屬特異性血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型拮抗劑，有關其治療房顫的效果國內外報道較少。2008年4月～2010年8月，我們觀察了替米沙坦對高血壓伴陣發性房顫患者房顫復發的預防作用，并進一步探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期于我院就診的高血壓病伴陣發性房顫患者186例，男114例，女72例;年齡60～79(69.1±3.4)歲。伴心功能不全78例，左室肥厚9例，冠心病46例。入組標準:①陣發性房顫半年內發作至少2次，經12導聯心電圖或24 h動態心電圖證實診斷;②心功能分級(NYHA)≤2級，左室射血分數(LVEF)＞40%;③左心房內徑(LAD)＜50 mm。排除標準:①竇性心動過緩(心率＜60次/min)、病態竇房結綜合征、房室傳導阻滯、預激綜合征及長Q-T綜合征;②先天性心臟病、瓣膜性狹窄或關閉不全、心肌炎、心肌病所致房顫;③甲狀腺功能異常，肝、腎功能不全，嚴重呼吸系統疾病。將186例患者隨機分為觀察組91例與對照組95例，其一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均口服胺碘酮，服用方法為第1周600mg/d(200mg/次，3次/d)、第2周400mg/d(200mg/次，2次/d)、第3周200mg/d(200mg/次，1次/d)，其后以100mg/d(頓服)維持至6個月。在此基礎上，觀察組同時口服替米沙坦20～80mg/d，療程同上。兩組血壓控制不理想者均聯用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑與利尿劑，但對照組停用和避免使用ACEI和ARB。

1.3 相關指標觀察 ①血壓:由專人于治療前、治療后3、6個月末分別測量。②房顫復發情況:包括復發例數與次數(復發后持續且藥物不能轉復計算1次發作)、首次復發時間。③左室舒張末內徑(LVEDD)、LAD:采用心臟超聲儀器分別于治療前、治療后3、6個月末各測量1次。

1.4 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件。計量數據用±s表示，除試驗期內房顫首次復發時間組間比較采用t檢驗外，其他計量資料采用U檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P≤0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組不同時間點血壓均無明顯變化，組間比較均無顯著差異，見表1;房顫復發情況見表2;LVEDD、LAD變化見表3。

表1 兩組不同時間點血壓比較(mmHg，±s)

表1 兩組不同時間點血壓比較(mmHg，±s)

個月末觀察組91 136.58±6.13 132.76±4.82 130.65±3.61對照組95 135.79±6.42 132.47±5.34 131.23±4.25組別 n 治療前 治療后3個月末 治療后6

表2 兩組房顫復發情況比較(±s)

表2 兩組房顫復發情況比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 復發例數(例)發作次數(次)3個月內 6個月末 治療前 治療后6個月末 首次復發時間(d)觀察組 91 15(16.48%) 26(28.57%)* 2.58±0.580.35±0.08* 94.59±30.51*對照組 95 24(25.26%) 42(44.21%)2.59±0.560.56±0.12 84.54±28.73

表3 兩組治療前后LVEDD、LAD比較(mm，±s)

表3 兩組治療前后LVEDD、LAD比較(mm，±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

91 LVEDD 50.54±3.94 50.21±3.89 48.39±2.65*LAD 35.66±2.46 35.63±2.38 34.47±2.18*對照組 95 LVEDD 49.89±4.61 49.86±4.64 49.42±4.17個月末觀察組組別 n 治療前 治療后3個月末 治療后6 LAD 35.30±2.48 35.24±2.42 35.19±2.40

3 討論

房顫發生與心房解剖結構障礙、房內局灶性異位興奮、房內多個子波折返、各向異性傳導及心房大小有關。腎素—血管緊張素系統(RAS)失衡是高血壓形成的重要因素之一，高血壓時常常出現RAS激活現象，尤其是高血壓合并舒張期或收縮期功能不全時心室、心房壓力發生變化，心房組織中血管緊張素轉換酶表達顯著增加，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體密度顯著上調，通過血管緊張素受體Ⅰ型(AT1)受體的介導增強心肌細胞內鈣超負荷，而心肌細胞內鈣超負荷是導致房顫引起心房肌電重構的重要機制;AngⅡ還可作用于AT1受體，促進心房肌肥厚、細胞外基質蛋白積聚及心房纖維化，改變心房有效不應期和正常傳導功能，即導致心房重構，而心房電重構與結構重構是房顫發生與持續的主要原因。目前抗心律失常藥物仍是節律控制的首選方法［2］，但其缺點為維持竇性心律的幾率較低、毒副作用大。在常用抗心律失常藥物中，胺碘酮是離子多通道阻滯劑，具有Ⅰ～Ⅳ類所有抗心律失常藥物的藥理作用，對房顫轉復、房顫復發和維持竇律的總體療效較其他藥物好，且負性肌力作用和促心律失常作用小［3］。據報道，胺碘酮的竇性心律維持率為60%～75%;但AFFIRM研究發現，房顫患者服用胺碘酮1 a和5 a后分別有12.3%與＞30%的患者因藥物毒副作用而停藥［4］。心力衰竭動物模型實驗表明，阻滯RAS可通過抑制心臟電重構和結構重構而預防房顫復發［5，6］。Healey 等［1］對11 項臨床試驗的約56 000例不同心臟疾病患者的薈萃分析顯示，ACEI和ARB可減少房顫發生和復發。Madrid等［7］對154例持續性房顫患者分別給予胺碘酮或胺碘酮+伊貝沙坦(在藥物或電擊復律后持續治療12個月)，結果發現后者房顫復發率顯著低于前者。

本研究顯示，兩組房顫復發例數、次數在3個月內無顯著差異，但觀察組6個月末房顫復發例數與次數均顯著低于對照組，房顫首次發作時間明顯長于對照組;兩組LVEDD和LAD在3個月內無明顯變化，但觀察組6個月末兩指標均顯著小于對照組。提示替米沙坦用藥后3～4個月開始出現明顯的平行抑制心室重構及心房重構作用［8］，且隨時間延長作用更為顯著;替米沙坦能夠延遲房顫復發，延長維持竇性心律的時間。替米沙坦預防房顫復發的可能機制:通過選擇性阻滯AT1受體降低心房肌鈣超負荷，減少房顫高頻電激動后心肌有效不應期持續縮短，減輕或避免心房肌電重構;抑制RAS系統，阻滯AT1受體介導的膠原增殖與心肌纖維化;激活AT2受體發揮舒張血管、抗纖維化、抗增殖、調節凋亡等心臟保護作用;消退或逆轉左室肥厚，改善心臟舒張功能，提高順應性，由此減輕心房因壓力升高導致的重構;抑制交感神經活性。

總之，替米沙坦可預防高血壓并陣發性房顫患者房顫復發，機制主要是抑制心房重構［9］。

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