瑞舒伐他汀對(duì)老年心肌梗死大鼠左室重構(gòu)和心功能的影響

馮艷紅，孫海龍，張華榮，石嬌嬌，許 波

(1遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，遼寧錦州121001;2臺(tái)安縣恩良醫(yī)院)

老年人心肌梗死后24 h內(nèi)即可發(fā)生心室重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致心功能惡化。瑞舒伐他汀是目前羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑中作用最強(qiáng)的一種，除調(diào)脂功能外，還具有抗炎、抗氧化、改善心肌肥大等作用［1］。2011年1月，我們觀察了瑞舒伐他汀對(duì)老年心肌梗死大鼠左室重構(gòu)和心功能的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 材料 雄性Wistar大鼠36只，24～26月齡，體質(zhì)量620～730 g;水合氯醛，瑞舒伐他汀鈣，蒸餾水;彩色多普勒超聲顯像儀，光學(xué)顯微鏡。

1.2 動(dòng)物分組及處理 將36只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、心肌梗死組、瑞舒伐他汀組各12只，后兩組均建立左冠狀動(dòng)脈前降支心肌梗死模型:以左冠狀靜脈為標(biāo)志，4-0無損傷縫合針穿過左冠狀動(dòng)脈前降支深部，進(jìn)針深度為0.3～0.5 mm，結(jié)扎;結(jié)扎區(qū)變紫失去原有光澤、出現(xiàn)搏動(dòng)減弱，心電監(jiān)測(cè)見肢體導(dǎo)聯(lián)R波振幅升高、S-T段明顯抬高且存活＞24 h提示造模成功。假手術(shù)組操作同上，只在同一解剖位置穿線，但不行左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎。瑞舒伐他汀組于制模成功后給予瑞舒伐他汀鈣10mg/(kg·d)+蒸餾水2ml灌胃，1次/d，另兩組予等量蒸餾水灌胃，均連續(xù)給藥4周。

1.3 相關(guān)指標(biāo)測(cè)定 ①左室結(jié)構(gòu)和功能:三組均于制模前1 d和制模后14、28、56 d分別在彩色多普勒超聲顯像儀上進(jìn)行心功能測(cè)定，觀察指標(biāo)為左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVDS)、左心室短軸縮短率(LVFS)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。②心肌瘢痕指數(shù):三組均于制模后56 d測(cè)量心功能后以氯胺酮過量麻醉處死，取出心臟，保留左室，在瘢痕直徑最大處垂直左室長(zhǎng)軸切開心臟，以10%中性福爾馬林固定、常規(guī)石蠟定向包埋，根據(jù)Suzuki等［2］方法測(cè)量心肌瘢痕指數(shù)。③心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)(AI):同②中將標(biāo)本石蠟包埋、切片，TUNEL法檢測(cè)左室后壁非梗死區(qū)心肌組織中AI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組左室結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)見表1。制模后56 d瑞舒伐他汀組和心肌梗死組心肌瘢痕指數(shù)分別為49.93±7.89、56.18±6.74(P＜0.05);舒伐他汀組、心肌梗死組和假手術(shù)組AI分別為3.77±1.52、5.36±2.06、0.98±0.24，前兩組均顯著高于假手術(shù)組(P＜0.01)，但瑞舒伐他汀組顯著低于心肌梗死組(P＜0.05)。

表1 三組不同時(shí)間左室結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較(n=12，±s)

表1 三組不同時(shí)間左室結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較(n=12，±s)

注:與心肌梗死組比較，*P＜0.05，#P＜0.01;與假手術(shù)組比較，△P＜0.01

組別 LVDD(mm) LVDS(mm) LVFS(%)LVEF心肌梗死組制模前0.866±0.0500.457±0.0450.474±0.0280.832±0.026制模后14 d 1.183±0.092△0.987±0.065△0.165±0.031△0.382±0.062△制模后28 d 1.329±0.097△ 1.137±0.113△0.145±0.034△0.339±0.069△制模后56 d 1.379±0.084△ 1.197±0.107△0.133±0.031△0.313±0.065△瑞舒伐他汀組制模前0.862±0.0480.460±0.0550.469±0.0390.826±0.037制模后14 d 1.219±0.075△0.996±0.066△0.183±0.026△0.417±0.050△制模后28 d 1.308±0.070△ 1.067±0.051＊△0.184±0.026#△0.418±0.050#△制模后56 d 1.347±0.093△ 1.097±0.063#△0.184±0.035#△0.416±0.068#△假手術(shù)組制模前0.863±0.0610.469±0.0540.458±0.0310.818±0.032制模后14 d0.884±0.0610.483±0.0550.454±0.0370.812±0.037制模后28 d0.870±0.0610.480±0.0440.448±0.0280.808±0.029制模后56 d0.872±0.0610.483±0.0450.447±0.0300.807±0.031

3 討論

以往對(duì)心血管疾病的研究多在年輕或成年動(dòng)物模型上進(jìn)行，但衰老導(dǎo)致的機(jī)體臟器功能儲(chǔ)備降低使老年心肌梗死有著獨(dú)特的發(fā)病機(jī)理和臨床特征。研究表明，隨年齡增大心肌細(xì)胞的細(xì)胞色素C自線粒體釋放顯著增加、細(xì)胞凋亡增多、毛細(xì)血管和小動(dòng)脈密度減少、纖維化增加，故老年心肌更易受到缺血性損傷［3］。一旦老年心肌發(fā)生梗死，心肌細(xì)胞的絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1下調(diào)，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK磷酸化減少，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑受阻，導(dǎo)致心肌梗死面積增大［4］。故急性心肌梗死發(fā)病率和病死率均隨年齡增長(zhǎng)而增加。

瑞舒伐他汀作為一種強(qiáng)效的HMG-CoA還原酶抑制劑不僅降脂顯著，且具有逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊、降低動(dòng)脈粥樣硬化炎性指標(biāo)，抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮功能等作用［2］。Kleemann等研究也發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的單核細(xì)胞趨化因子-1及TNF-α表達(dá)，可降低血漿中血清淀粉樣蛋白A及纖維蛋白原濃度。Link等［5］發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿IFN-γ、TNF-α、IL-6及CRP水平，即對(duì) T細(xì)胞激活發(fā)揮快速免疫調(diào)節(jié)作用;瑞舒伐他汀能抑制單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，減弱白細(xì)胞翻轉(zhuǎn)、黏附及遷移，使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌一氧化氮明顯增加［6］。國(guó)外一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)也證實(shí)瑞舒伐他汀可降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［7］。本研究顯示，制模后心肌梗死組和瑞舒伐他汀組LVDD和LVDS顯著大于假手術(shù)組，LVFS和LVEF則反之，其中瑞舒伐他汀組變化幅度小于心肌梗死組;制模后56 d瑞舒伐他汀組心肌瘢痕指數(shù)顯著小于心肌梗死組，兩組AI均顯著高于假手術(shù)組、尤以心肌梗死組為著。提示大鼠心肌梗死后左室構(gòu)象發(fā)生明顯改變，同時(shí)伴有左室功能進(jìn)行性下降;瑞舒伐他汀可改善老年大鼠心肌梗死后的左室重構(gòu)，可能機(jī)制為通過抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮功能等減少心肌細(xì)胞凋亡。

總之，瑞舒伐他汀可改善老年大鼠心肌梗死后的左室重構(gòu)和左室功能，機(jī)制可能為減少心肌細(xì)胞凋亡;此為治療和預(yù)防老年人心血管疾病提供了理論依據(jù)。

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