三陰性乳腺癌的臨床病理特點及預后因素分析

劉劍侖，王日華，韋 薇，楊華偉，蔣 奕，黃 真

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧530021)

ER、PR及HER-2表達均為陰性的三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種亞型，占乳腺癌的10%～16%［1］，與其他類型相比，三陰性乳腺癌局部復發和遠處轉移率高，預后差［2］。2004年1月～2008年8月，我院共收治乳腺癌1 156例，其中三陰性乳腺癌111例，現回顧性分析其臨床資料，進一步了解三陰性乳腺癌的臨床病理特點、生存率及影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據2009年乳腺癌NCCN指南，免疫組化法檢測HER-2(0～+)可視為HER-2陰性。三陰性乳腺癌患者111例，所有病例滿足以下條件:①女性;②術前無遠處轉移;③有完整病理及免疫組化報告。患者中位年齡為47歲(27～69歲)。均接受手術治療，術后根據患者病理及臨床分期的不同選擇輔助性化療和(或)放療。輔助化療方案主要采用含蒽環類和(或)紫杉類藥物的聯合化療，少部分患者采用含鉑類藥物化療或CMF方案，滿足腫瘤＞5cm、淋巴結轉移、行保乳術三者中任一情況的患者予以放療。所有患者均經病理證實為乳腺癌，其中浸潤性導管癌88例、單純癌7例、浸潤性小葉癌4例、低分化腺癌4例、黏液癌4例、化生性癌2例、髓樣癌2例。

1.2 隨訪 將首次治療日期定為隨訪起始時間，觀察無病生存時間及總生存時間。隨訪截止至2009年11月30日，隨訪時間5～117個月(中位33個月)。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件，壽命表法計算生存率，Kaplan-Meier生存曲線進行單因素分析，log-rank檢驗分析生存曲線差異，Cox模型多因素生存分析，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床與病理特點 三陰性乳腺癌111例，占同期乳腺癌患者的9.6%。三陰性乳腺癌患者平均年齡46.9歲，絕經前占56.8%;2例有乳腺癌家族史;2cm＜腫瘤直徑≤5的患者71例(64.0%)，＞5cm 24例(21.6%);臨床分期以Ⅱ、Ⅲ期為主，其中Ⅱ期腫瘤66例(59.5%)，Ⅲ期33例(29.7%);病理類型以浸潤性導管癌為主，共88例(79.3%)。本組三陰性乳腺癌淋巴結轉移67例(60.4%)，其中腫瘤直徑≤2cm，淋巴結轉移率為31.2%;2cm＜腫瘤直徑≤5cm，淋巴結轉移率為60.6%;腫瘤直徑＞5cm，淋巴結轉移率為77.3%(P＜0.05)，提示淋巴結轉移率隨著腫瘤增大而增高。

2.2 隨訪情況 隨訪期間，40例(36.0%)患者出現復發或轉移，其中局部復發15例(13.5%)，遠處轉移25例(22.5%)。遠處轉移中，肺轉移10例(9.0%)、肝轉移 9例(8.1%)、腦轉移 2例(1.8%)、骨轉移4例(3.6%)。由此可見，三陰性乳腺癌易發生局部復發及遠處轉移，遠處轉移具有明顯的器官傾向性，以肺、肝、腦轉移多見。隨訪期間，共有31例患者死亡，均為乳腺腫瘤相關死亡。Kaplan-Meier法生存曲線顯示，中位生存時間為83個月。壽命表法計算，5年無病生存率(DFS)為61%，5年總生存率(OS)為62%。見圖1。

圖1 COX模型中三陰性乳腺癌的生存曲線

2.3 預后因素分析 單因素分析結果顯示:年齡、絕經狀態、家族史、病理類型、放療、化療方案的選擇等因素對患者的OS無影響(P＞0.05);而腫瘤大小、TNM分期、淋巴結狀態對患者的OS影響有統計學意義(P＜0.05)。隨著腫瘤直徑的增大、腫瘤分期及轉移淋巴結N分期的增高，三陰性乳腺癌5年OS逐漸下降。T1、T2、T3乳腺癌5年OS分別為79%、73%、21%;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌5年OS分別為88%、71%、36%;淋巴結 N0、N1、N2、N3乳腺癌 5年OS分別為76%、64%、27%、25%。Cox多因素分析顯示:腫瘤大小(RR=2.866，95%CI:1.494～5.500，χ2=10.029，P=0.002)和腋窩淋巴結 N 分期(RR=1.676，95%CI:1.115～2.521，χ2=6.161，P=0.013)是影響預后的獨立危險因素。

3 討論

隨著對乳腺癌生物學行為研究進展的不斷深入，乳腺癌的綜合治療日趨完善。手術治療，術前和(或)術后放化療，腫瘤ER、PR陽性可從內分泌治療中受益，HER-2過表達腫瘤可采取曲妥珠單抗治療。而三陰性乳腺癌無法從內分泌治療和常規靶向治療中獲益，因此其預后相對較差。

基底樣乳腺癌是基因芯片技術應用于臨床后分出的一種乳腺癌亞型，主要表達基底細胞角蛋白CK5/6、CK17，并表達 p53、EGFR、CyclinE 和 vimentin，缺乏表達ER、HER-2［3］。研究表明，三陰性乳腺癌與基底樣乳腺癌有較多的相似性，如基底細胞標志表達大多為陽性，且具有組織學分級高、細胞有絲分裂旺盛等。但越來越多的研究表明這兩種類型的分子表達譜不完全相同，不能完全等同于一類腫瘤亞型，二者之間的聯系和特征還有待進一步研究。

國內有關三陰性乳腺癌的報道相對較少，關印等［4］報道9.2%的乳腺癌為三陰性乳腺癌。本研究中三陰性乳腺癌占同期確診乳腺癌人數的9.6%。總體上，我國三陰性乳腺癌的發病率稍低于歐美國家［1，5，6］。國內外報道三陰性乳腺癌多發生在絕經前年輕婦女。本組三陰性乳腺癌的平均診斷年齡為46.9歲，且絕經前婦女較多(56.8%)，與文獻報道相符。Haffty等［7］研究表明BRCA1突變與三陰性乳腺癌有關，本組病例中僅2例患者有乳腺癌家族史，未發現三陰性乳腺癌與乳腺癌家族史明顯相關。研究［8］顯示，三陰性乳腺癌確診時原發腫瘤較大，腋窩淋巴結陽性者較多，分期較晚。本組資料中，三陰性乳腺癌腫塊較大者較多，淋巴結轉移率隨著腫瘤增大而增高，同時，即使是腫瘤直徑較小，其淋巴結轉移率也較高，提示三陰性乳腺癌腫瘤在早期就有轉移的傾向。本研究患者臨床分期較晚，多為Ⅱ～Ⅲ期(89.2%)，其中Ⅲ期患者占29.7%，與文獻報道相似。

三陰性乳腺癌患者一般較早發生局部復發和遠處轉移［2］，而轉移是乳腺癌治療失敗及患者死亡的首要原因。本組資料顯示，在隨訪期間，36.0%的病例出現復發和轉移，其中內臟轉移率(18.9%)高于骨轉移率(3.6%)。其機制目前尚不清楚，有待于進一步的研究。三陰性乳腺癌無論臨床分期如何，預后均較差［9］。本組資料顯示，隨訪期間有40例出現復發或轉移，其中34例(85%)3 a內出現復發或轉移。Haffty等［7］的研究顯示，三陰性乳腺癌的5年DFS(67%)低于非三陰性乳腺癌(82%)，5年OS(80%)也低于非三陰性乳腺癌(89%)。本組資料顯示，三陰性乳腺癌的5年DFS為61%，5年OS為62%，均低于Haffty等的報道，考慮原因可能是本組資料中的許多患者開始接受治療時病期較晚，且由于經濟等原因，部分患者未能接受完整的術前、術后輔助治療。

目前臨床上主要是通過患者的腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移情況、臨床分期、組織學分級以及ER、PR、HER-2的表達情況來判斷乳腺癌患者預后。其中腫瘤直徑越大，腋窩淋巴結轉移數目越多，臨床分期越晚，則患者的預后越差。本研究中，隨著腫瘤直徑的增大、腫瘤分期的提高以及轉移淋巴結N分期的增高，三陰性乳腺癌患者的5年OS率逐漸下降。多因素分析顯示:腫瘤大小和和腋窩淋巴結N分期是預后影響的獨立危險因素。提示三陰性乳腺癌更需要早期發現并治療，以獲得更好的預后。

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［6］Sasa M，Bando Y，Takahashi M，et al.Screening for basal marker expression is necessary for decision of therapeutic strategy for triplenegative breast cancer［J］.J Surg Oncol，2008，97(1):30-34.

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［8］袁中玉，王樹森，高巖，等.305例三陰乳腺癌患者的臨床特征及預后因素分析［J］.癌癥，2008，27(6):561-565.

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