沙利度胺對腹腔轉移伴腹水的晚期胃腺癌治療研究

孫根林，鮑揚漪

1.泰州市第四人民醫院腫瘤科，江蘇泰州 225300；2.合肥市第一人民醫院腫瘤科，安徽合肥 230061

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率居各類腫瘤的首位，每年約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數的1/4，且每年還有2萬以上新的胃癌患者產生，而胃腺癌是胃癌中常見的病理類型，晚期易引起惡病質和腹腔轉移，出現腹水、腹痛、食欲下降、惡心、嘔吐、睡眠困難、體重下降，是降低患者的生活質量的重要因素。由于一般情況差往往不適于全身化療，往往給予包括惡病質治療在內的對癥治療。筆者給予口服沙利度胺聯合順鉑和5-FU腹腔灌注治療，腹水得到了一定程度的控制，且生活質量改善。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

66例患者均為2008年2月～2009年7月合肥市第一人民醫院腫瘤門診觀察室治療的胃腺癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者，經腹水細胞學證實為惡性腹腔積液。Karnofsky評分40～50分，預計生存期＞2個月。血常規顯示貧血（Hb＞80 g/L），肝功能顯示白蛋白有降低（白蛋白＞30 g/L），腎功能及心電圖正常，近1個月內未行全身化療或放射治療；隨機分為兩組：對照組和實驗組，性別、年齡、分期及組織學分級兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組中性別、年齡、分期及組織學分級情況（例）

1.2 方法

1.2.1 VEGF、TNF-α、IL-6 檢測方法 VEGF、TNF-α、IL-6 檢測采用武漢博士德生物公司試劑盒，MK2型酶標儀（Denley dragonMade In Holand）；在 450 nm 處測 OD 值，由于 TNF-α、VEGF、IL-6濃度與A450值之間呈正比，通過繪制標準曲線計算出標本中TNF-α、VEGF、IL-6的濃度。

1.2.2 治療方法 兩組患者治療前經腹部B超檢查，以B超定位選擇最佳的穿刺點，均嚴格無菌操作下行腹腔穿刺，置入專用灌注導器放凈腹水并行腹腔B超觀察殘留腹水量 （＜50 ml），并留取10 ml放置于-70℃冰箱中冷藏作指標檢測，對照組采用順鉑60 mg加入生理鹽水250 ml和5-FU 500 mg加入生理鹽水250 ml腹腔灌注，囑患者充分變換體位，使藥物在腹腔內均勻分布；而實驗組在上述腹腔灌注的基礎上加用沙利度胺400 mg口服，每晚1次。治療后第2天開始詢問飲食、睡眠和白天活動情況及消化道癥狀（惡心嘔吐、腹痛、腹瀉），稱體重并作記錄。4周后同上法放凈腹水，并行腹腔B超觀察殘留腹水量（＜50 ml），并留取10 ml置于-70℃冰箱中冷藏作指標檢測，腹水量連同詢問情況作記錄。

1.2.3 統計學方法 使用SPSS 13.0統計軟件處理，VEGF、TNF-α、IL-6檢測指標采用t檢驗，其余均采用卡方檢驗，檢測指標數據用均數±標準差（x±s）表示。

2 結果

兩組治療前后腹水中TNF-α、VEGF和IL-6的濃度及腹水量的比較，治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后比較差異有統計學意義，TNF-α、VEGF和IL-6分別為P＜0.05、P＜0.01、P＜0.05 和 P＜0.05。 見表 2。 兩組在飲食增加、夜間睡眠改善、降低消化道癥狀、體重增加和鎮痛藥減少方面比較差異有統計學意義， 分別為 P＜0.01、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05。 見表 3。

3 討論

晚期胃癌與其他消化道惡性腫瘤容易出現惡病質和腹腔轉移產生腹水，成為臨床相當棘手的問題。筆者采取口服沙利度胺聯合5-FU腹腔灌注治療，研究數據顯示既可控制腹水，又可改善生活質量。

表2 對照組和實驗組治療前后腹水中TNF-α、VEGF和IL-6的濃度及腹水量的比較（x±s）

表3 兩組在飲食增加、夜間睡眠改善、降低消化道癥狀、體重增加及鎮痛藥減少方面的比較（例）

研究數據顯示對照組和實驗組治療后TNF-α、VEGF、IL-6和腹水量比較差異有統計學意義，提示沙利度胺抑制胃癌腹水形成，沙利度胺能抑制TNF-α和VEGF的表達，而在腹水形成中VEGF和TNF-α促進腫瘤血管的形成和新生血管通透性增加。收集的惡性腹水中包含誘導血管生成的因子，其中包括VEGF；同時也有抗血管因子的存在。雖然促血管因子激活抗血管因子，但抗血管因子相對促血管因子如VEGF而言可能起很小的作用[1]。在卵巢癌腹水的研究中顯示，癌細胞分泌VEGF誘導脈管通透性顯著增加，而抗人VEGF抗體抑制脈管通透性，部分通過該抗體促進VE-cad的表達而實現，VEGF的分泌在調節卵巢癌脈管通透性中起重要作用[2]。TNF-α誘導VE-cad的酪氨酸磷酸化增加細胞間間隙形成，從而增加增加單層內皮細胞的通透性[3]。TNF-α誘導腫瘤基質產生生物因子，刺激成纖維細胞生長和多種血管生成因子產生，其中包括VEGF。TNF-α也促進多種血管生成因子受體的表達，TNF-α持續表達刺激u-PA產生，從而造成基底膜的破壞，激活的u-PA誘導基底膜的酶解導致其他促進血管生成因子的釋放[4]。

沙利度胺治療惡病質綜合征方面起作用，研究通過口服沙利度胺治療使得患者飲食增加、夜間睡眠改善、降低消化道癥狀、體重增加和鎮痛藥減少，可能通過促進和抑制一些細胞因子表達而實現。通過沙利度胺的治療可抑制細胞因子的產生，其中包括 IL-1B、IL-6、TNF-α 和 IFN-γ，增加腸和肝臟IL-2水平，同樣在這兩種組織中TNF-αmRNA水平因為沙利度胺作用而下降，因此沙利度胺在化療藥物誘導腸損害起重要作用[5]，可降低消化道副反應。沙利度胺的止痛作用機制尚不清楚，可能通過抑制IL-6、TNF-α的表達實現的，癌性疼痛引起的原因比較復雜，但沙利度胺對腫瘤引起的炎性疼痛可能起作用[6]。

沙利度胺的副反應常見為下肢靜脈血栓和便秘等，在治療期間兩組出現下肢靜脈血栓數比較差異無統計學意義，而便秘有明顯差異，乳酸果糖口服液治療后癥狀改善。

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[6]Teo S K,Stirling DI,Zeldis JB.Thalidomide as a novel therapeutic agent:new uses for an old product[J].DDT,2005,10(2):108-114.