影響晚期原發性肝癌生存期的多因素預后分析

王樹堂 周岱翰 林麗珠

原發性肝癌的預后受多種因素影響，我們按照前瞻性、臨床對照的方法，開展了對Ⅲ、Ⅳ期原發性肝癌的臨床觀察。研究中采用COX回歸模型分析影響肝癌預后的多種因素，以綜合評價各種預后因素對中晚期原發性肝癌的作用，為判斷預后，選擇治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2003年1月至2005年1月收治的原發性肝癌患者共340例，剔除34例不合標準病例，共納入晚期肝癌306例，男257例，女49例;所有病例均為住院病例。其中，中醫組254例，中藥介入組38例，化療介入組14例;全部病例均經臨床或病理確診為Ⅲb/Ⅳ期。將所有合格病例分成3組，其中，以中醫藥為主綜合治療組，簡稱中醫組(Ⅰ組);以中藥介入綜合治療組，簡稱中藥介入組(Ⅱ組);同期收治的以晚期原發性肝癌行西醫化療介入者作為對照組，簡稱化療介入組(Ⅲ組)。3組治療前一般資料比較，在性別比、病理分型、病理分期、肝功能等基線特征方面差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 標準判定

1.2.1 診斷標準:按中華人民共和國衛生部醫政司主編的《中國常見惡性腫瘤診治規范》中原發性肝癌的診斷標準［1］。

1.2.2 中醫辨證分型標準:按肝熱血瘀型、肝盛脾虛型、肝腎陰虛三型分治［2］。

1.2.3 分期標準:參照原發性肝癌 TMN分期系統(按 UICC 6th.ed.2002 分期系統)。

1.2.4 病例納入標準與排除標準:①納入標準:符合中華人民共和國醫政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規范》中的診斷標準，按世界衛生組織的TNM分期，經臨床診斷或病理學確診的Ⅲb、Ⅳ期原發性肝癌患者;估計生存期超過1個月;一般狀況KPS≤3分;年齡18～85歲;不宜或患者不愿意行手術治療者;介入治療者，必須具有介入治療適應癥;前次手術或介入治療后≥1個月;患者愿意接受本方案治療、能按醫囑堅持服藥、依從性好者。②排除標準:不符合納入標準;介入治療組有介入治療禁忌癥者;妊娠期或哺乳期女性;合并嚴重的心腦血管疾病，或精神障礙等疾病;依從性差者。③剔除標準:臨床數據記錄嚴重不全者;有沾染或干擾因素者;中醫治療未滿1個月者;未能按醫囑完成療程數者;未能完成治療療程者;不具介入治療適應證而行介入治療者;未按計劃執行者。

1.3 治療方法 Ⅰ組治療方案:(1)中醫藥辨病與辨證治療。辨病治療選用具有抗癌作用的中藥;辨證分型治療，按肝熱血瘀、肝盛脾虛、肝盛陰虛三種分型加用湯劑辨治。(2)本組一般治療及并發癥治療同西醫治療常規。Ⅱ組治療方案:中醫藥治療同I組病例，介入治療方案選用羥基喜樹堿針劑或亞砷酸注射液，同時根據實際情況選用碘化油及用量;肝動脈灌注栓塞治療至少一次以上。血管閉塞或腫瘤供血動脈乏血，加用消融治療。Ⅲ組治療方案:肝動脈灌注化療藥選用阿霉素類(ADM/THP)、絲裂霉素(MMC)及鉑類藥(DDP/CBP)，碘化油同Ⅱ組病例;肝動脈灌注栓塞治療至少一次以上。腫瘤血管閉塞或腫瘤供血動脈乏血，加用消融治療。各組根據情況予止痛、利尿等一般對癥及營養支持治療。其它并發癥，根據病情對癥治療［3］。

1.4 3組生存天數統計 Ⅰ組中位生存期255 d，Ⅱ組中位生存期286 d，Ⅲ組中位生存期271 d。

1.5 觀察指標 以生存期為主要終點指標，并進行多因素的預后因素分析。生存期為入組治療時間至死亡、失訪或隨訪結束時間。

1.6 統計學分析 應用SPSS 10.0統計軟件，對隨訪資料采用生存分析，采用乘積極限法(又稱Kaplan-Meier法，K-M法)計算各組生存率、中位生存時間，并通過Log rank檢驗進行生存率曲線比較，判斷影響生存期的多因素分析，采用比例風險模型(COX回歸)分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

至隨訪結束，共死亡 189例(61.8%)，失訪 47例(16.10%)，截尾數據占 38.2%。

2.1 K-M法分析 K-M法計算中位生存期及累積生存率:Ⅰ組中位生存期255 d，半年累積生存率為65.6%，1年累積生存率為46.1%，18個月累積生存率為20.47%，2年累積生存率為3.31%;Ⅱ組中位生存期 286 d，半年累積生存率為 69.1%，1年累積生存率為33.7%，18個月累積生存率為5.61%;Ⅲ組中位生存期271 d，半年累積生存率為84.42%，1年累積生存率為25.32%，18個月累積生存率為0%。3組差異無統計學意義(P ＞0.05)。

2.2 Cox回歸分析 晚期肝癌的預后受多種因素的影響，本研究選取20個與肝癌預后密切相關的因素，以Cox回歸分析方法研究影響生存期的各個因素。采用向前逐步回歸法，共經過逐步篩選，引入治療方法、病程、肝功能分級及中醫證型、既往治療、血管侵犯等有顯著性意義協變量進入方程。見表1。

表1 向前逐步回歸法篩選出在方程中的協變量

3 討論

近年來發表的、嚴格的臨床研究表明了以TACE為基礎的治療可以使不能切除的原發性肝細胞癌患者生存受益［4］。然而，介入綜合治療肝癌對于遠期療效的提高總體來說仍然有限，肝內腫瘤復發或肝內轉移、肝外轉移是影響肝癌遠期療效的主要因素之一。COX回歸模型作為一種預后分析方法，廣泛地應用于惡性腫瘤領域，它能充分利用截尾數據，且在齊同條件下排除混雜因素干擾，比較各種因素對預后的影響強度。

3.1 治療因素對生存的影響分析 本研究采用K-M法及COX回歸模型對306例晚期肝癌進行隨訪，生存分析顯示:Ⅰ組中位生存期255 d，Ⅱ組286 d，Ⅲ組271 d，3組差異無統計學意義(P＞0.05)。COX回歸分析顯示，肝功能分級、治療方法及中醫證型、病程、既往治療、血管侵犯為對預后有重要影響的因素。對晚期肝癌患者進行臨床觀察分析，中醫藥對于晚期肝癌具有一定的療效，介入治療不能明顯延長晚期肝癌的生存期，但對于嚴格選擇適應證的患者可有生存受益。

3.2 影響生存的其他預后因素分析 多因素分析結果顯示，肝功能分級、既往治療方法及中醫證型為有利的預后因素，病程、血管侵犯為不利的預后因素，多因素分析結果與文獻基本一致。既往治療為有利的預后因素，病程為不利的預后因素，提示早期發現、早期診斷、早期恰當的治療是提高原發性肝癌療效的關鍵;肝功能是影響預后的重要因素，也是肝癌治療方案選擇的重要參考依據。門靜脈癌栓及動靜脈瘺是影響預后的一個重要因素，積極處理門靜脈癌栓及動靜脈瘺可能有利于晚期肝癌療效的提高。

本研究中3種治療方案中位生存期差異無統計學意義(P＞0.05)，但3組患者的中位生存期(接受本組研究治療后)仍有8～9個月不等的生存期，提示晚期肝癌積極、恰當的治療仍可能使患者生存受益。另一方面，也提示各種方法對生存期的延長均不明顯，對于晚期肝癌治療目的應注重于生存質量的提高。當然，由于本研究結果亦可能與樣本量較少、觀察周期短及研究中心病例來源的自然偏倚等有關。中醫藥對于晚期肝癌的治療與具有介入治療適應證的患者同樣可使其得到生存受益，是晚期肝癌的一種較好的選擇，但晚期肝癌患者的介入治療應嚴格掌握適應證，否則不但使患者不會有生存受益，反而加重病情，使病情惡化。

1 中國抗癌協會編.新編惡性腫瘤診治規范(合訂本).北京:中國協和醫科大學出版社，1999.389-479.

2 周岱翰主編.腫瘤治驗集要.第1版.廣州:廣東高等教育出版社，1997.96-103.

3 中國抗癌協會編.新編惡性腫瘤診治規范(合訂本).第1版.北京:中國協和醫科大學出版社，1999.454-456.

4 Bruix J，Sala M，Llovet JM.Chemoembolization for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2004，127:179-188.