血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態性與OSAHS及OSAHS合并高血壓的研究進展

梁燕 平芬 韓書芝 牛占叢 蘇力 李萍

隨著醫學科學的發展，睡眠醫學作為一門邊緣學科愈來愈受到人們重視。臨床上以睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea-hypo pnea syndrome，SAHS)最為常見。主要表現:睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，白天嗜睡、乏力，可導致心、腦、肺血管并發癥乃至多臟器損害。其中以高血壓、冠心病和腦血管疾病最為突出。血管緊張素Ⅱ(An giotensinⅡ)是體內腎素-血管緊張素系統(RAS)中導致高血壓的重要介導物質。主要作用:調節水鹽代謝、改變血管張力、參與心血管重塑等。而這些作用的發揮幾乎完全依靠它廣泛分布于幾乎所有的組織器官的血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)介導。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)

1.1 關于OSAHS SAHS包括OSAHS、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、睡眠低通氣綜合征(sleep hypo ventilation syndrome，SHS)等。臨床上以OSAHS最為常見。Ip等［1］采用問卷和整度多導睡眠圖(PSG)檢查方法對我國香港地區1542名中年男性(30～60歲)的睡眠呼吸障礙問題進行調查，以AHI≥5次/h血氧飽和度(SaO2)較基礎水平下降4%作為臨床診斷標準，其中習慣性打鼾者占23%。如以AHI≥5次/h加上白天過度嗜睡診斷OSAHS，其患病率為 4.1%。

1.2 OSAHS主要危險因素 包括:(1)肥胖:體重超過標準體重的20%或以上，體重指數(BMI)≥25 kg/m2。(2)年齡:成年后隨年齡增長患病率增加;女性絕經期后患病者增多，70歲以后患病率趨于穩定。(3)性別:男性患病者明顯多于女性。(4)上氣道解剖異常:包括鼻腔阻塞(鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉、鼻部腫瘤等)、Ⅱ°以上扁桃體肥大、軟腭松弛、懸雍垂過長過粗、咽腔狹窄、咽部腫瘤、咽腔黏膜肥厚、舌體肥大、舌根后墜、下頜后縮、顳頜關節功能障礙及小頜畸形等。(5)家族史。(6)長期大量飲酒和(或)服用鎮靜催眠藥物。(7)長期重度吸煙。(8)其他相關疾病:包括甲狀腺功能低下、肢端肥大癥、垂體功能減退、淀粉樣變性、聲帶麻痹、小兒麻痹后遺癥或其他神經肌肉疾患(如帕金森病)、長期胃食管反流等［2］。(9)遺傳因素:睡眠呼吸暫停與上氣道通氣控制異常肥胖、體脂分布異常、與顱面部形態相關的基因有關［3］。

1.3 睡眠呼吸及暫停的發病機制 絕大部分患者的呼吸暫停都是混合性的，可因混合的比例不同而分為阻塞性占優勢和中樞性占優勢的呼吸暫停。中樞性呼吸暫停與呼吸中樞及上氣道在睡眠時的興奮與調節狀態有密切關系。呼吸中樞位于延髓和腦干，可產生和調節正常呼吸節律。人由覺醒轉入睡眠時，高級中樞對呼吸的影響減弱，呼吸中樞對各種刺激(如:高碳酸血癥、低氧血癥、上氣道和肺的反射性調節信號)的反應性減低。例如:Ondine’s curse綜合征，是由于呼吸神經元對正常的呼吸刺激反應衰竭，覺醒時靠皮層活動維持呼吸，但進入深睡眠時卻出現呼吸暫停，必須靠機械通氣來維持生存［4］。阻塞性呼吸暫停的阻塞部位主要在咽腔，作為上氣道的咽腔，從后鼻孔至會厭，缺乏完整的骨性結構支撐，主要靠咽腔周圍肌的收縮來調節咽腔大小。與骨骼肌相比，咽腔周圍肌的肌纖維少，血供豐富，收縮迅速但容易疲勞。由覺醒轉入睡眠時，咽腔周圍肌緊張性降低，加之平臥睡眠時重力因素引起舌根、軟腭后移，咽腔相對狹小，當有咽壁增厚、扁桃體肥大、巨舌、下頜后縮，頸部受壓等病理因素存在時，即可引起咽腔完全閉塞，引起睡眠呼吸暫停。鼻腔疾病可引起鼻阻力增大或完全閉塞而導致張口呼吸，使舌根后移導致咽腔狹窄及咽部氣流減少。而呼吸努力增強使氣道內負壓增加，這些因素均使咽腔趨于閉合。因此呼吸暫停可導致低氧血癥、高碳酸血癥、引起兒茶酚胺、腎素-血管緊張素和內皮素分泌增加，微血管收縮，內分泌、神經調節功能失調，血流動力學和血液流變學改變，微循環異常使組織器官缺血、缺氧加重而導致多系統器官損害。

1.4 OSAHS的診斷 OSAHS的診斷需綜合分析各方面的資料，如易患因素、臨床表現、各項檢查等。目前認為整夜多導睡眠圖(PSG)監測是診斷OSAHS的“金標準”。PSG監測包括二導腦電圖、二導眼電圖、下頜頦肌肌電圖、心電圖、口鼻呼吸氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度、體位、鼾聲等。OSAHS診斷標準為臨床上有典型的夜間睡眠時打鼾及呼吸不規律、白天過度嗜睡，經PSG監測提示每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發作在30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea Index，AHI)，≥5次/h等。OSAHS病情分度:根據 AHI和夜間血氧飽和度將OSAHS分為輕、中、重度，見表1。其中以AHI作為主要判斷標準(AHI=呼吸暫停次數+低通氣次數/睡眠時間min×60)，夜間最低SaO2作為參考［2］。

表1 SAHS的病情分度

2 AT1及AT1R的基因多態性與高血壓的關系

RAS在機體水鹽平衡、血管張力的調節和心血管重塑的病理過程中起著十分重要的作用。其與高血壓及其相關疾病的發生、發展也有著極為密切的關系。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAS重要的活性介質，在維持心血管的自身穩定性方面起重要作用［5］。目前已知的 AngⅡ受體分 AT1、AT2、AT3、AT44 種亞型［6］。其中AT1亞型又進一步分為AT1a和AT1b。AT1主要分布于肺、血管平滑肌、肝、腎、腎上腺等組織中，人血管平滑肌細胞只表達AT1R。AT1有3個潛在的N-糖基化位點:一個位于N-末端的細胞膜外區的Asn4上，另兩個位于細胞膜外環的Asn176-Asn188之間;AT1的每一個細胞含有一個絲氨酸殘基，可形成對配對結合十分重要的兩個二硫鍵;AT1細胞外區氨基末端，第三個細胞外環和羧基末端的胞漿段具有高度親水序列，提示它們的功能可能位于細胞外。AT1受體主要分布在血管、腎上腺、心、肝、腦、腎等組織和器官。主要功能:刺激心肌組織的細胞生長及正性變時變力效應，刺激平滑肌細胞分裂增殖，收縮血管平滑肌，刺激交感神經增加兒茶酚胺的釋放，刺激抗利尿激素及醛固酮分泌釋放，控制攝水及尿鈉的排泄，這些都跟引起血壓升高有關。為此，AT1R基因成為重要的高血壓的候補基因。人類AT1R基因位于染色體3q22，編碼區，為1kb長的單一外顯子。1994年Bonnardeaux等［7］用SSCP技術在人AT1R基因的編碼區及3'非翻譯區檢測到5種基因多態性，其中以T573C、A1166C及A1062G替換的頻率最高。進一步在206例高血壓患者及298例健康人(均為法國白人)中，對AT1R基因多態性與高血壓關系進行相關性研究，發現C1166等位基因頻率在高血壓組中顯著增高。Benetos等［8，9］認為AT1R基因A1166C多態性與高血壓患者的動脈硬化形成密切相關。這些研究結果表明，AT1R基因的C等位基因與原發性高血壓(EH)及并發癥之間有著密切的關系。

3 OSAHS與高血壓的關聯

3.1 OSAS患者發生高血壓的機制 正常人夜間血壓較白晝降低10%～15%，稱為杓型，這些變化對適應機體的活動和保護心血管正常功能起著重要的作用。一些SAS患者夜間睡眠血壓的降低減弱或消失，呈現非杓型改變，這些患者心腦血管等重要靶器官功能損害明顯增多［10］。其機制復雜多樣。

3.1.1 神經機制:交感神經功能亢進是原發性高血壓重要發病機制之一。間歇性低氧通過刺激化學感受器導致其反應性增強，從而使交感神經興奮性異常增高，是OSAS患者高血壓發病的重要病理生理學過程。交感神經興奮性增高包括化學感受器和壓力感受器功能異常、舒血管作用減弱和縮血管作用增強等。研究發現，OSAS患者血漿和尿液中兒茶酚胺升高，通過持續氣道正壓通氣(CPAP)治療后可下降近50%［9］。還有研究使用微電極直接檢測OSAHS患者肌肉交感神經活性(MSNA)，結果發現:呼吸暫停時MSNA明顯增高，并且MSNA的增高與呼吸暫停引起的低氧和高碳酸血癥密切相關;CPAP治療可消除OSAHS患者夜間MSNA的增高［11］。更為重要的是，OSAHS患者在日間清醒時MSNA較正常對照者也明顯增高，并且其MSNA與動脈血漿中去甲腎上腺素水平密切相關［12］，長期CPAP治療可使OSAHS患者日間MSNA明顯下降，而未經治療的OSAHS患者MSNA沒有變化［13］。這顯示OSAHS患者因呼吸暫停引起的反復發作的低氧和高碳酸血癥可通過刺激化學感受器而導致夜間交感神經活性反復增強，長期作用的結果會引起交感神經活性持續增強，引起高血壓。

3.1.2 血管機制:血管內皮功能不全與OSAS患者高血壓的發生也相關，內皮依賴性血管舒張功能下降與OSAS患者夜間低氧時間和程度明顯相關，長期間歇低氧和血管切應力變化影響一氧化氮合酶的表達和活性。Kato等［14］發現OSAS患者有阻力血管內皮依賴性舒血管功能損傷，對乙酰膽堿和異丙去甲腎上腺素舒血管反應降低。OSAHS患者夜間反復低氧可引起血管內皮細胞分泌內皮素-1(ET-1)增加，使血管平滑肌增殖，久之引起血管重構，血管腔狹窄。另外，血管內皮細胞生長因子(VEGF)可調控血管內皮細胞的多種功能，包括分裂增殖、血管通透性和血管張力等。Lavie等［15］報道OSAHS患者VEGF水平明顯升高，并且與睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)明顯相關，經CPAP治療1年后，VEGF水平明顯下降，而未經治療的患者則無變化。因此認為睡眠呼吸暫停引起的慢性間歇低氧可能會通過刺激VEGF過度表達而參與血管重塑。另外，OSAS實際上是一種氧化應激性疾病，高濃度活性氧(ROS)或氧自由基會導致血管內皮細胞黏附因子親和力增加，內皮細胞損害和功能減退加速，從而導致高血壓等心、腦血管疾病的發生和加重［16］。

3.1.3 血管活性物質對血壓的影響 內源性一氧化氮(NO)與內皮性血管舒張功能有關，OSAS患者血漿NO降低，血漿NO與睡眠呼吸暫停嚴重程度、夜間低氧時間和血壓均呈負相關，提示OSAS可引起內源性NO合成和分泌異常，參與高血壓的形成［17］。內皮素(ET)是作用最強和最持久的內源性縮血管物質，OSAS患者血漿ET較健康人群明顯升高。OSAS患者睡眠4 h后，其平均動脈壓和血漿ET較睡眠前均明顯升高，且平均動脈壓變化和ET變化明顯相關。Moller等［18］研究顯示，OSAS患者腎素-血管緊張素Ⅱ和醛固酮明顯高于對照組，血管緊張素Ⅱ與白天血壓呈正相關。CPAP治療引起的血壓降低與血漿腎素(r=0.76 ～0.92，P ＜0.01)和血管緊張素Ⅱ(r=0.58～0.81，P＜0.05)減少相關。患者發生高血壓與血管緊張素Ⅱ刺激有關，腎上腺髓質切除術及血管緊張素Ⅱ受體封閉能阻斷血壓升高，顯示腎素-血管緊張素系統活性對間歇低氧性血壓升高起作用。Duchna等［19］觀察了血壓正常的OSAHS患者前臂血管對緩激肽(內皮依賴性舒血管物質)的舒血管反應性，結果較正常對照者明顯下降;這些患者經CPAP治療2個月后其舒血管反應性明顯恢復。另一項研究觀察了不合并高血壓的OSAHS患者前臂血管對去甲腎上腺素的縮血管反應性，同時還觀察了對酚妥拉明和異丙腎上腺素的舒血管反應性，結果發現OSAHS患者對去甲腎上腺素和異丙腎上腺素的血管反應性較健康對照者明顯減弱［20］。提示OSAHS患者血管腎上腺素能α和β受體功能均下調。總之，臨床研究和動物實驗均提示OSAHS可能會通過引起血管張力和反應性改變而導致高血壓。

4 AT1R基因多態性與OSAHS的關系

研究表明阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與高血壓(HT)、心肌梗死(MI)、腦卒中等心腦血管疾病有密切關系;同時還發現OSA患者RAS的活性顯著降低［21］。OSA家族聚集傾向表明:遺傳因素在OSA的發病中也可能有重要作用［22］。RAS作為體內調節水電解質平衡和血壓的重要系統，其作用的發揮主要通過AngⅡ與其1型受體(AT1R)結合發揮。AT1受體是AngⅡ的主要功能性受體，由359個氨基酸組成，擁有7個跨膜節段，是一種G蛋白藕聯受體。介導效應主要包括血管收縮、釋放激素、調節液體量和促進細胞增殖。AT1受體在胞外區有多個N-糖基化位點，人的AT1受體的C末段有很好的保守性，有潛在的磷脂肌醇信號系統(PKC)磷酸化位點，其第二和第三胞內環與G蛋白藕聯，通過Gq激活磷脂酶C(PLC)促進1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)產生及鈣離子代謝和蛋白激酶C(PKC)的激活，完成AngⅡ收縮血管，促進生長的功能。

另外，根據對ACE基因的相關研究結果，認為OSA合并高血壓患者的RAS抑制不能簡單的歸咎于生理適應性反應，其內在的遺傳背景可能起著更為重要的作用。人類AT1R基因定位于染色體3q21-q25，并發現其3＇端非編碼區1166bp處存在A→C堿基置換。AT1受體在血管平滑肌細胞中大量表達并調節血管收縮［23］，而組織RAS中AngⅡ具有刺激血管平滑肌細胞增生的作用。如果與C等位基因連鎖的功能變異影響到AT1R基因的功能調節，進而影響AT1R受體對AngⅡ的生理反應，則C等位基因就可能誘發組織RAS，加重血管狹窄。

肥胖和體脂分布異常通常是引起睡眠呼吸暫停的另一個重要危險因素，而存在于脂肪組織的RAS系統可調節脂肪組織的血流、生長代謝和參與肥胖的形成。高膽固醇血癥和高濃度LDL能增加血管平滑肌AT1R的表達。因此認為AT1R的基因多態性與體內脂肪分布有一定關系。總之，OSAHS作為一種復雜的多基因疾病，其發病易感基因可能與高危并發癥的易感基因相重疊。

1 Ip MS，Lam B，Lauder IJ，et al.A community study of sleep-disordered Breathing in middle-aged Chinese men in Hong Kong.Chest，2001，119:62-69.

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案).中華內科雜志，2003，42:594-597.

3 Casale M，Pappacena M，Rinald V，et al.Obstructive sleep apnea syndrome frome phenotype to genetic basis.Curr Genomics，2009，10:119-126.

4 Urushihara N，Nakaqawa Y，Tanaka N，et al.Ondine’s curse and Hirchs-prung’s disease:neurocristopathic syndrome.Eur J Pediatr Surg，1999，9:430-432.

5 劉英梅，伍衛.血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑在心血管疾病中的應用與展望.國外醫學內科學分冊，1998，25:231.

6 王靜，鄭剛，劉兆昶.血管緊張素拮抗劑在心血管疾病的臨床應用.華廈醫學，2001，9:981.

7 Bonnardeaux A，Davies E，Jeunemaitrex X，et al.Angiotensin Ⅱtype 1 receptor gene polymorphisms in humanes sential hypertension.Hypertension，1994，24:63-69.

8 Benetos A，Topouchian J，Ricard S，et al.Influence of an giotensinⅡtypel receptor gene polymorphism on arotic stiff ness in nerver treated hypertensive patients.Hypertension，1995，30:4447.

9 Peter P，Yingal M，Adriaan A，et al.Angiotensin Ⅱ type1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an Increased Response to AngiotensinⅡin human Arteries.Hypertension，2000，35:717-729.

10 黃席珍.老年人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高血壓.中華老年醫學雜志，中華老年醫學雜志，2005，24:256-257.

11 Elmasry A，Lindberg E，Hedner J，et al.Obstructive sleep apnoea and urine catecholamines in hypertensive males a population-based study.Eur Rsepir J，2002，19:511-517.

12 Donadio V，Liguori R.Parallel changes in resting muscle sympathetic nerve and blood pressurein a hypertensive OSAS patient demonstrate treatment efficacy.Clin Auton Res，2006，16:235-239.

13 Narkiewicz K，Kato M，Phillips BG，et al.Nocturnal continuous positive airway pressure decreases daytime sympathetic traffic in obstructive sleep apnea.Circulation，1999，100:2332-2335.

14 Kato M，Roberts-Thomson P，Phillips BG，et al.Impairmen t of endothelium-dependent vasodilation of resistance vess els in patients with obstructive sleep apnea.Circulation，2000，101:2607-2610.

15 Lavie L，Kraiczi H，Hefetz A，et al.Plasma vascular endothelial growth factor in sleep apnea syndrome:effects of nasal continuous positive air pressure treatment.Am J Respir Crit Care Med，2002，165:1624-1628.

16 Wilcox CS.Reactive oxygen species:roles in blood pressure andkidney function.Curr Hypertens Rep，2002，4:160-166.

17 袁志明，陳寶元，王佩顯，等.慢性間歇低氧誘發大鼠高血壓發病過程中一氧化氮和一氧化氮合酶的變化.臨床心血管病雜志，2005，21:472-475.

18 Moller DS，Lind P，Strunge B，et al.Abnormal vasoa ctive hormones and 24-hour blood pressure in obstructive sleep apnea.Am J Hypertens，2003，16:274-280.

19 Duchna HW，Guille minault C，Stoohs RA，et al.Vascular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome.Am J Respir Crit Care Med，2000，161:187-191.

20 Grote L，Kraiczi H，Hedner J.Reduce dalpha-and beta(2)adrenergic vascular response in patients with obstructive sleep apnea.Am J Respir Crit Care Med，2000，162:1480-1487.

21 Working Group on OSA and Hypertension.Obstructive sleep apnea and blood pressure elevation:What is the relationship.blood pressure 1993，2:166-182.

22 Williamson J，Tosteson T，Redline S，et al.Familial aggregation Studies with matched proband sampling.Hum Hered，1996，46:76-84.

23 Stangl K，Cascorbi I，Stangl V，et al.A1166C polymorphism of the angiotensinⅡtype 1 receptor gene and risk of adverse events after coronary catheter intervertion.Am Heart J，2000，140:170-175.