A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經痛的臨床療效觀察

宋金輝 丁旭東 洪 艷 陳華先 吳冬云 張貴斌

急性帶狀皰疹（Acute herpes zoster，AHZ）是由水痘－帶狀皰疹病毒引起的一種以較劇烈疼痛為特征的疾病，中年以上的人群尤其老年人和免疫力降低者好發病。帶狀皰疹如果得不到及時有效的治療，很容易發展為帶狀皰疹后遺神經痛（Postherpetic neuralgia，PHN），這個并發癥發生率達15%～75%，在中老年身上更高。目前將AHZ臨床治愈后持續疼痛超過3個月者定義為PHN。PHN其持續時間可達1～2年，患者長期遭受疼痛的折磨不僅情緒低落，生活質量低下，而且工作和社交能力降低甚至喪失。普通藥物治療效果不佳且副作用明顯。國外研究報道A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTX－A）治療 PNH 取得良好療效［1，2］。本研究對進行BTX－A疼痛點皮下注射的58例PNH病例進行隨訪，觀察其臨床療效和不良反應，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月至2010年12月本院神經內科門診及住院部就診的PNH患者58例，且對卡馬西平及苯妥英鈉等藥物均無明顯療效。其中男32例，女26例，年齡34～79歲，平均年齡52.3歲，病程4～15月，平均病程9.5月，35例患者PNH發作時需要服用止痛藥。全部病例隨訪時間在6個月。全部病例排除重癥肌無力、Eaton－Lambert綜合征、運動神經元病、過敏體質、孕婦、嚴重的心、肝、腎等重要臟器功能異常、排除嚴重認知功能障礙、精神障礙、哮喘史、排除發熱、感染性疾病及近1周內使用過某些加重神經肌肉接頭傳遞障礙藥物的病史。均經醫院倫理委員會審核通過。以上患者簽署知情同意書后即登記入組，所有患者在接受治療前均進行血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖和腦電圖等檢查。

1.2 治療方法與隨訪

選用蘭州生物制品研究所生產的注射用BTX－A為凍干結晶品，每支含100U，置于2～8℃冰箱保存。使用時用生理鹽水稀釋至25 U／ml注射治療，用l ml注射器注射。沿神經走向，以神經分布近端為主，在以加壓痛或觸痛最敏感部位皮下注射，每點注射劑量為5 U，總劑量一般為50～100 U。注射前對患者進行疼痛視覺模擬（Visual Analog Score，VAS）評分、神經病理疼痛評分（Neuropathy Pain scale，NPS））、生活質量評價量表（the Quality of Life Scale，SF－36）評分，記錄PNH發作嚴重程度、發作持續時間、發作頻率以及使用止痛藥物情況，注射后2周對患者上述指標進行隨訪。此后每月門診或電話隨訪。

1.3 疼痛程度分級

為精確劃分疼痛程度，采用VAS：標有10cm刻度的直尺，0端代表不痛，10端代表難以忍受的疼痛。評分時患者根據疼痛程度在直尺無刻度面指出相應位置，由研究人員在直尺刻度面讀出相應VAS值。0分為無疼痛，1～3分為輕度，4～6分為中度，7～9分為重度，10分為最劇烈疼痛。

1.4 療效評定標準

以治療前3個月發作情況作為基礎水平，將治療后疼痛發作的情況與其作比較。根據頑固性PNH發作嚴重程度、發作持續時間、發作頻率以及使用止痛藥物、NPS及SF－36評分情況可分為顯效率：上述指標好轉≥50% ；有效率：上述指標好轉25%～49% ；無效率：上述指標好轉＜25% ；總有效率＝顯效率＋有效率。

1.5 統計學處理

采用SPSS13軟件包，數值以均數±標準誤表示，P＜0.05為有顯著差異，P＜0.01為有非常顯著差異。

2 結 果

2.1 臨床療效

58例患者中BTX－A治療無效13例（22.4%），有效18例（31%），顯效27例（46.6%），總有效率為77.6%。58例PNH 患者經BTX－A治療后2周、1、3、6期間其疼痛發作頻率較治療前3個月基礎水平明顯減少（P＜0.01）、疼痛發作嚴重程度（VAS評分）較治療前3個月基礎水平明顯減輕（P＜0.01）、每次發作持續時間較治療前3個月基礎水平顯著縮短（P＜0.05）、NPS評分較治療前3個月基礎水平顯著下降（P＜0.01），SF－36評分較治療前3個月基礎水平顯著提高（P＜0.01）（見表1）。

2.2 治療前后需用止痛藥情況

58例PNH患者經BTX－A治療后疼痛發作時需使用原止痛藥的片數與治療前比較明顯減少（P＜0.01）（見表2）。

表1 58例PNH患者治療前后疼痛發作情況比較

表2 58例PNH患者治療前后需用止痛藥情況比較

2.3 療效維持時間

58例PNH患者接受BTX－A治療后一般于7～10 d起效，作用高峰在1個月左右，隨訪到3個月時28例有效，6個月時19例有效，維持平均作用時間為4月。

2.4 治療副反應

58例PNH患者注射BTX－A后4例出現注射部位疼痛，未予任何處理均在1周后消失。

3 討 論

PNH是臨床較常見的疾病，它是急性帶狀皰疹臨床治愈后持續疼痛超過3個月的后遺癥，是帶狀皰疹病毒破壞脊髓后角細胞所致。患者的疼痛常以自發性閃電樣或撕裂樣疼痛出現，常因與病變皮膚的接觸而加重，例如極其輕微的衣物摩擦。除此之外，還可因體力活動、溫度變化和情感壓抑而加重。

BTX－A是肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的一種A型毒素。它對興奮型神經介質有干擾作用，臨床上主要用于治療肌肉痙攣、角弓反張、腦癱、局部肌張力增高、斜視等。Hsu－Tang Liu等報道1例82歲PNH患者經BTX－A100U治療后患者VAS評分由10分降至1分，疼痛發作程度獲得緩解并持續52 d［3］。

本研究58例PNH患者接受BTX－A注射后經過6個月的隨訪，發現BTX－A能明顯改善PNH的癥狀，使PNH發作頻率明顯減少，發作嚴重程度明顯減輕，發作持續時間顯著縮短，并能減少止痛藥的使用，生活質量評分較治療前基礎水平顯著提高（P＜0.01），進一步證實了BTX－A對PNH 的治療作用，總有效率達77.6%。與蘇小虎及劉海鵬等學者報道［4，5］相一致。蘇小虎報道29例PNH患者皮下注射BTX－A后疼痛得到緩解，療效持續達2月。

BTX－A治療頑固性PNH機制尚未完全明確，可能通過：（1）作用于神經肌肉接頭突觸前膜，抑制神經遞質乙酞膽堿釋放，產生化學性去神經支配和松弛肌肉的作用［6］；（2）作用于肌梭I a傳入纖維降低肌梭活性從而調節感覺反環［7］；（3）抑制神經肽類釋放，抑制神經源性炎癥，減少傳入神經的沖動［8］；（4）逆向傳入中樞神經系統，直接調節 P物質、腦磷脂的表達，直接抑制神經一血管系統的活性，影響中樞疼痛調節系統，從而緩解疼痛［9］。BTX－A可能通過多種機制緩解疼痛，有待進一步研究。

目前大量臨床研究均未發現BTX－A治療引起全身性或嚴重的不良反應。本研究中4例出現注射部位疼痛，未予任何處理均在1周后消失。

BTX－A治療PNH療效確切，不良反應少，藥效持續時間長，可作為藥物控制效果不佳的頑固性PNH的一種治療新途經。相關臨床應用研究有待進一步深入。

1 Xiao L，Mackey S，Hui H，et al.Subcutaneous injection of botulinum toxin a is beneficial in postherpetic neuralgia.Pain Med，2010，11（12）：1827－1833.

2 Sotiriou E，Apalla Z，Panagiotidou D，et al.Severe post－herpetic neuralgia successfully treated with botulinum toxin A：three case reports.Acta Derm Venereol，2009，89（2）：214－215.

3 Liu HT，Tsai SK，Kao M C，et al.Botulinum toxin A relieved neuropathic pain in a case of post－herpetic neuralgia.Pain Med，2006，7（1）：89－91.

4 蘇小虎，申 文，張井浪，等.A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后神經痛的臨床觀察.實用疼痛學雜志，2008，4（5）：326－330

5 劉海鵬，宋焱鋒，王賢東.A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經痛臨床研究.山東醫藥，2009，49（12）：71－74.

6 Dodick DW.Botulinum neurotoxin for the treatment of migraine and other primary headache disorders：from bench to bedside.Headache，2003，43（Suppl 1）：S25－S33.

7 Gobel H.Botulinum toxin in migraine prophylaxis.J Neurol，2004，251（Suppl 1）：I8－I11.

8 Aoki KR.Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management.Headache，2003，43（Suppl 1）：S9－S15.

9 Mense S.Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy.J Neurol，2004，251（Suppl 1）：I1－I7.