尤瑞克林聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的臨床對照研究

易 黎 沈惠敏 韓金鈴 周竹青

腦血管疾病是目前導致人類死亡的三大主要疾病之一,且存活者中50%～70%患者遺留有嚴重殘疾,給社會和家庭帶來沉重的負擔。急性缺血腦卒中是腦血管疾病最常見的類型,約占全部腦血管疾病的70%。從病理生理的角度上講急性缺血性腦卒中的治療主要就是盡快恢復血流,減少梗死面積,防止缺血半暗帶進一步擴大,挽救瀕臨壞死的神經細胞。國內外用于治療急性缺血性腦卒中的療效確切且安全的藥物非常有限。重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療雖然有效,但其對時間窗要求嚴格,并且有可能出現顱內出血、再灌注損傷等嚴重并發癥,故臨床受益者較少,即使在美國也只有極少腦卒中患者能接受溶栓治療;各國指南都支持將改善缺血區血流灌注,又具有一定的神經效應的藥物供醫生使用。對失去溶栓機會的患者而言,使用具有確切的神經保護效應的治療手段顯得尤為重要。目前很多神經保護藥物雖然在動物實驗中顯示對腦梗死有效,但在大規模、多中心的臨床試驗中的結果令人失望[1]。有研究顯示,組織型激肽原酶能增強皮層梗死后的血管新生,新生成的血管內皮細胞分泌各種血管因子,如腦源性神經營養因子、血管內皮生長因子和堿性成纖維生長因子等,從而促進神經功能恢復[2]。而外源型的組織激肽釋放酶來源方便,可以直接從正常人尿液中提取。尤瑞克林(化學名：人尿激肽原酶,商品名：凱力康),是從健康男性尿液中提取精制的一種組織型激肽原酶,它通過催化激肽產生胰激肽,之后在激肽酶1的作用下產生一個九肽調節物,從而靶向性的作用于缺血(損傷)區域特異性誘導產生β1受體,引起血管平滑肌舒張等相關效應。本研究將尤瑞克林、依達拉奉聯合應用作為聯合治療組,把單用依達拉奉作為對照組,探討兩組對急性缺血性腦卒中的療效。

1 對象與方法

1.1 入選標準 (1)符合第四屆全國腦血管病學術會修訂的腦血管病診斷標準[3],臨床癥狀和體征及影像學檢查符合缺血性腦卒中的診斷標準;(2)首次發病或包括既往有腦卒中病史,但病情已康復,Barthel指數評分不小于75分,不影響本次發病的神經功能評分者;(3)發病48 h以內;(4)美國國立衛生研究院腦卒中量表(N IHSS)評分4～20分;(5)排除既往有腦部病變、心功能不全、慢性肝病、ALT升高、血肌酐升高、近期患出血性疾病或出血傾向者,排除過敏體質者及妊娠期或哺乳期婦女;(6)顱腦計算機斷層掃描(Com puter tomography,CT)排除腦出血者;(7)簽署知情同意書。

連續收集2010年6月～2010年12月在本科住院治療的急性缺血性腦卒中40例患者。采用隨機數字表將病例隨機分為兩組,其中聯合治療組20例,對照組20例。兩組患者的年齡、性別構成比、既往史等差異均無統計學意義,資料具有可比性(P＞0.05)。

1.2 脫落 治療期間發生與本藥無關的新的病情變化或并發其他疾病不宜治療者;不良事件與本藥有關而需終止治療者;發現違反了入選標準中的條款;發現受試者應用方案中不允許合用的藥物。

1.3 治療和不良反應觀察

全部患者均根據病情需要,調控血壓、降脂、降糖、防治并發癥以及對癥支持治療。(1)聯合治療組：選用0.15單位注射用尤瑞克林溶解至100 m l等滲鹽水,嚴格控制靜脈滴速為30～40滴/m in,并聯合應用30 mg注射用依達拉奉溶解至100 m l等滲鹽水靜脈滴注,1次/12 h,療程為14 d;(2)對照組：應用30 m g注射用依達拉奉溶解至100 m l等滲鹽水靜脈滴注,1次/12 h,療程為14 d.禁止使用的相關藥物：溶栓藥物、抗凝藥物、降纖藥物、其他自由基清除劑。治療期間觀察藥物不良反應。

1.4 療效評價 對入組患者治療前、治療后進行NIHSS評分。同時于治療前、治療后14及90 d行ADL評分。由不了解分組情況的同一神經專科醫師執行。療效判定：NIHSS評分減少91%～100%為基本痊愈;減少 46%～90%為顯著進步;減少18%～45%為進步;減少或增加17%以內為無變化;增加18%以上為惡化。以基本痊愈+顯著進步、進步計算有效率[3]。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0軟件包。計量資料比較采用t檢驗,計數資料以率表達,采用秩和檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NIHSS評分 聯合治療組和對照組治療前、治療后第14 d NIHSS評分見表1,臨床療效評定見表2。

表1 2組治療前后N IHSS評分比較(±s)

表1 2組治療前后N IHSS評分比較(±s)

注：與同組治療前比較,*P＜0.01;與對照組治療后第14 d比較,△P＞0.05

組別 NIHSS評分治療前 治療后第14 d聯合治療組 9.15±4.380 6.35±4.308*△對照組 8.00±2.103 5.30±2.618*

表2 臨床療效評定比較(例,%)

2.2 ADL評分 聯合治療組和對照組 治療前、治療后第14及90 d ADL評分見表3。

表3 2組治療前、治療后第14 d及90 d ADL評分比較(±s)

表3 2組治療前、治療后第14 d及90 d ADL評分比較(±s)

注：與同組治療前比較,*P＜0.01;與對照組治療后第14 d比較,△P＞0.05;與對照組治療后第90 d比較,▲P＜0.01

組別 ADL評分治療前 治療后后第14 d 治療后第90 d聯合治療組 48.90±3.293 41.90±2.864*△ 29.30±2.047*▲對照組 47.80±2.585 39.25±2.045* 35.05±2.040*

2.3 不良反應 聯合治療組及對照組均無過敏、血壓居烈波動等不良反應,無病情惡化,無終止治療、脫落及死亡。

3 討 論

尤瑞克林(human urinary kallidinogenase)是絲氨酸蛋白酶超家族中的一種糖蛋白,在組織損傷、缺血、應激等情況下活化的組織激肽釋放酶可催化激肽原轉化為具有血管活性的激肽,激肽與高親和性的B1或B2受體結合發揮生物學效應[5～7]。近年來大量的實驗證實尤瑞克林通過產生激肽擴張血管,改善組織供血;在缺血部位誘導新生血管生成,改善缺血部位的血供。由此可見尤瑞克林是一種改善循環的重要物質[8]。有研究顯示在腦卒中發生后的不同階段激肽受體的激活可能發揮不同的生物學效應[11]。

在腦梗死治療中清除自由基是保護腦組織有效治療手段之一。依達拉奉是新一類羥自由基清除劑,其化學名為 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-M ethy-Pheny1-2-Pytazolin-5-One),分子量小 ,具有親脂基團,血腦屏障的通透性達50%～65%,可以較容易地到達作用部位,具有清除自由基及抑制脂質過氧化作用,可減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷[12]。

本實驗結果顯示在缺血性腦卒中急性期聯合治療組和對照組治療前、治療后第14 d NIGHSS評分組內比較有明顯差異(P＜0.01),有效率分別為8%及75%,組間比較差異不明顯。。由此可知尤瑞克林聯合依達拉奉的急性期療效與單用依達拉奉比較無明顯差異。在缺血性腦卒中急性期依達拉奉可以很好地通過血腦屏障,清除自由基、抑制脂質過氧化,從而抑制腦細胞的過氧化作用,并減少炎癥介質白三烯的生成,從而減少缺血半暗帶發展成梗死的體積,并抑制遲發性神經元死亡,減少神經功能缺損。而尤瑞克林則通過組織中激肽作用于血管內皮細胞產生一氧化氮,進而抑制缺血一再灌注誘導的炎癥反應和氧化應激,開通閉塞的小血管建立側支循環;并有效地上調VEGF的表達,促進新生血管形成,起到腦保護作用[9,10]。尤瑞克林能保護內皮細胞,提高內皮細胞存活率,減輕腦水腫并縮小梗死面積,同時促進膠質細胞遷移,快速挽救缺血半暗帶,從而對缺血引起的腦損傷起保護作用。聯合治療組和對照組治療后第14 d的ADL評分組間比較差異無統計學意義(P＞0.05),治療后第 90 d的ADL評分組間比較差異出現統計學意義(P＜0.01),證明尤瑞克林聯合依達拉奉治療缺血性腦卒中在遠期療效及改善患者日常生活活動能力方面明顯優于單用依達拉奉。其原因可能在于尤瑞克林可以促進腦缺血區的血管新生和內源性神經再生,即使在療程結束后其治療效應仍可得到延續,患者神經功能得到進一步的恢復[13]。同時也可能源于尤瑞克林能增強皮層梗死后的血管新生,新生成的血管內皮細胞分泌各種血管因子,如腦源性神經營養因子、血管內皮生長因子和堿性成纖維生長因子等,減少神經細胞凋亡,從而促進神經功能恢復。

本研究無一病例脫落或終止治療,證明尤瑞克林聯合依達拉奉具有較好的安全性和依從性。在缺血性腦卒中急性期尤瑞克林這種具有病灶良好的靶向性藥物能迅速開通側枝小血管,改善缺血區血流灌注,抑制神經細胞凋亡;遠期又能在促進缺血區血管新生和內源性神經再生過程中發揮重要作用。隨著基礎和臨床研究的逐漸深入,尤瑞克林聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的療效將得到進一步的證實。

1 Shuaib A,Lees K,Lyden P,et al.NXY-059 for acu te ischaem ic stroke：results of the SA IN T Ⅱ trial.N Eng1 JMed,2007,357(6)：562-571.

2 Ling L,H ou Q,X ing S,et al.Exogenous kallikreinenhances neurogenesis and angiogenesis in the subven tricular zone and the peri-infarction region and im proves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats.Brian Res,2008,1206：89-97.

3 中華神經科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經科雜志,1996,29(6)：379-381.

4 饒明俐.中國腦血管病防治指南.北京：人民衛生出版社,2005.23-24.

5 Suzuki S,Gerhold LM,Bottner M,et al.Estradiol enhan ces neurogenesis following ischem ic stroke th rough estrogen recep tors alpha and beta.JComp Neur,2007,500：1064-1075.

6 Emanuelia C,M adeddu P.H uman tissue kallik rein：a new bellet for the treatment of ischem ia.Cur r Pham Desb,2003,9：589-597.

7 Chao J,Chao L.Kallikrein-kinin in stmke,cardiovascular and renaldisease.Exp Phy siol,2004,90：291-298.

8 Chun Fang X ia,Hang Yin,Cesar V,et al.Kallikrein Gene T ransfer Protects Against Ischem ic Stroke by Prom oting G lial CellM igration and Inhibiting Apoptosis.H ypertension(S0194-911X),2004,43：452-459.

9 Groger M,Lebesgue D,Pruneau D,et al.Release of b radykinin and expression of kinin B2 recepto rs in the Brain：role for cell death and b rain edema form ation after focal cerebral ischem ia in m ice.Cereb Blood Flow Metab,2005,25(8)：978-989.

10 H ayashi I,Amano H,Yoshida S,et al.Suppressed angiogenesis in kininogen-deficiencies.Lab Invest,2002,82(7)：871-880.

11 崔 梅,董 強,任惠民,等.腦缺血再灌注后激肽釋放酶-激肽系統的動態變化.中國臨床神經科學,2006,14(4)：337-342.

12 楊 政,吳正林.治療急性腦梗死的新型腦保護藥依達拉奉.中國新藥雜志,2002,11(12)：911-913.

13 Plendl J,Snyman C Naidoo S,et al.Expression of tissue kallik rein and kinin receptors in angiogenicm icrovascular endothelial cells.Biolchem,2000,381：1103-1115.