尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性缺血性腦卒中的臨床對(duì)照研究

易 黎 沈惠敏 韓金鈴 周竹青

腦血管疾病是目前導(dǎo)致人類(lèi)死亡的三大主要疾病之一,且存活者中50%～70%患者遺留有嚴(yán)重殘疾,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。急性缺血腦卒中是腦血管疾病最常見(jiàn)的類(lèi)型,約占全部腦血管疾病的70%。從病理生理的角度上講急性缺血性腦卒中的治療主要就是盡快恢復(fù)血流,減少梗死面積,防止缺血半暗帶進(jìn)一步擴(kuò)大,挽救瀕臨壞死的神經(jīng)細(xì)胞。國(guó)內(nèi)外用于治療急性缺血性腦卒中的療效確切且安全的藥物非常有限。重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療雖然有效,但其對(duì)時(shí)間窗要求嚴(yán)格,并且有可能出現(xiàn)顱內(nèi)出血、再灌注損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥,故臨床受益者較少,即使在美國(guó)也只有極少腦卒中患者能接受溶栓治療;各國(guó)指南都支持將改善缺血區(qū)血流灌注,又具有一定的神經(jīng)效應(yīng)的藥物供醫(yī)生使用。對(duì)失去溶栓機(jī)會(huì)的患者而言,使用具有確切的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的治療手段顯得尤為重要。目前很多神經(jīng)保護(hù)藥物雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)腦梗死有效,但在大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)中的結(jié)果令人失望[1]。有研究顯示,組織型激肽原酶能增強(qiáng)皮層梗死后的血管新生,新生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種血管因子,如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子等,從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[2]。而外源型的組織激肽釋放酶來(lái)源方便,可以直接從正常人尿液中提取。尤瑞克林(化學(xué)名：人尿激肽原酶,商品名：凱力康),是從健康男性尿液中提取精制的一種組織型激肽原酶,它通過(guò)催化激肽產(chǎn)生胰激肽,之后在激肽酶1的作用下產(chǎn)生一個(gè)九肽調(diào)節(jié)物,從而靶向性的作用于缺血(損傷)區(qū)域特異性誘導(dǎo)產(chǎn)生β1受體,引起血管平滑肌舒張等相關(guān)效應(yīng)。本研究將尤瑞克林、依達(dá)拉奉聯(lián)合應(yīng)用作為聯(lián)合治療組,把單用依達(dá)拉奉作為對(duì)照組,探討兩組對(duì)急性缺血性腦卒中的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)修訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],臨床癥狀和體征及影像學(xué)檢查符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)首次發(fā)病或包括既往有腦卒中病史,但病情已康復(fù),Barthel指數(shù)評(píng)分不小于75分,不影響本次發(fā)病的神經(jīng)功能評(píng)分者;(3)發(fā)病48 h以?xún)?nèi);(4)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(N IHSS)評(píng)分4～20分;(5)排除既往有腦部病變、心功能不全、慢性肝病、ALT升高、血肌酐升高、近期患出血性疾病或出血傾向者,排除過(guò)敏體質(zhì)者及妊娠期或哺乳期婦女;(6)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描(Com puter tomography,CT)排除腦出血者;(7)簽署知情同意書(shū)。

連續(xù)收集2010年6月～2010年12月在本科住院治療的急性缺血性腦卒中40例患者。采用隨機(jī)數(shù)字表將病例隨機(jī)分為兩組,其中聯(lián)合治療組20例,對(duì)照組20例。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成比、既往史等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,資料具有可比性(P＞0.05)。

1.2 脫落 治療期間發(fā)生與本藥無(wú)關(guān)的新的病情變化或并發(fā)其他疾病不宜治療者;不良事件與本藥有關(guān)而需終止治療者;發(fā)現(xiàn)違反了入選標(biāo)準(zhǔn)中的條款;發(fā)現(xiàn)受試者應(yīng)用方案中不允許合用的藥物。

1.3 治療和不良反應(yīng)觀(guān)察

全部患者均根據(jù)病情需要,調(diào)控血壓、降脂、降糖、防治并發(fā)癥以及對(duì)癥支持治療。(1)聯(lián)合治療組：選用0.15單位注射用尤瑞克林溶解至100 m l等滲鹽水,嚴(yán)格控制靜脈滴速為30～40滴/m in,并聯(lián)合應(yīng)用30 mg注射用依達(dá)拉奉溶解至100 m l等滲鹽水靜脈滴注,1次/12 h,療程為14 d;(2)對(duì)照組：應(yīng)用30 m g注射用依達(dá)拉奉溶解至100 m l等滲鹽水靜脈滴注,1次/12 h,療程為14 d.禁止使用的相關(guān)藥物：溶栓藥物、抗凝藥物、降纖藥物、其他自由基清除劑。治療期間觀(guān)察藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 對(duì)入組患者治療前、治療后進(jìn)行NIHSS評(píng)分。同時(shí)于治療前、治療后14及90 d行ADL評(píng)分。由不了解分組情況的同一神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)師執(zhí)行。療效判定：NIHSS評(píng)分減少91%～100%為基本痊愈;減少 46%～90%為顯著進(jìn)步;減少18%～45%為進(jìn)步;減少或增加17%以?xún)?nèi)為無(wú)變化;增加18%以上為惡化。以基本痊愈+顯著進(jìn)步、進(jìn)步計(jì)算有效率[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件包。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以率表達(dá),采用秩和檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NIHSS評(píng)分 聯(lián)合治療組和對(duì)照組治療前、治療后第14 d NIHSS評(píng)分見(jiàn)表1,臨床療效評(píng)定見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后N IHSS評(píng)分比較(±s)

表1 2組治療前后N IHSS評(píng)分比較(±s)

注：與同組治療前比較,*P＜0.01;與對(duì)照組治療后第14 d比較,△P＞0.05

組別 NIHSS評(píng)分治療前 治療后第14 d聯(lián)合治療組 9.15±4.380 6.35±4.308*△對(duì)照組 8.00±2.103 5.30±2.618*

表2 臨床療效評(píng)定比較(例,%)

2.2 ADL評(píng)分 聯(lián)合治療組和對(duì)照組 治療前、治療后第14及90 d ADL評(píng)分見(jiàn)表3。

表3 2組治療前、治療后第14 d及90 d ADL評(píng)分比較(±s)

表3 2組治療前、治療后第14 d及90 d ADL評(píng)分比較(±s)

注：與同組治療前比較,*P＜0.01;與對(duì)照組治療后第14 d比較,△P＞0.05;與對(duì)照組治療后第90 d比較,▲P＜0.01

組別 ADL評(píng)分治療前 治療后后第14 d 治療后第90 d聯(lián)合治療組 48.90±3.293 41.90±2.864*△ 29.30±2.047*▲對(duì)照組 47.80±2.585 39.25±2.045* 35.05±2.040*

2.3 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組及對(duì)照組均無(wú)過(guò)敏、血壓居烈波動(dòng)等不良反應(yīng),無(wú)病情惡化,無(wú)終止治療、脫落及死亡。

3 討 論

尤瑞克林(human urinary kallidinogenase)是絲氨酸蛋白酶超家族中的一種糖蛋白,在組織損傷、缺血、應(yīng)激等情況下活化的組織激肽釋放酶可催化激肽原轉(zhuǎn)化為具有血管活性的激肽,激肽與高親和性的B1或B2受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[5～7]。近年來(lái)大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)尤瑞克林通過(guò)產(chǎn)生激肽擴(kuò)張血管,改善組織供血;在缺血部位誘導(dǎo)新生血管生成,改善缺血部位的血供。由此可見(jiàn)尤瑞克林是一種改善循環(huán)的重要物質(zhì)[8]。有研究顯示在腦卒中發(fā)生后的不同階段激肽受體的激活可能發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)[11]。

在腦梗死治療中清除自由基是保護(hù)腦組織有效治療手段之一。依達(dá)拉奉是新一類(lèi)羥自由基清除劑,其化學(xué)名為 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-M ethy-Pheny1-2-Pytazolin-5-One),分子量小 ,具有親脂基團(tuán),血腦屏障的通透性達(dá)50%～65%,可以較容易地到達(dá)作用部位,具有清除自由基及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用,可減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷[12]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在缺血性腦卒中急性期聯(lián)合治療組和對(duì)照組治療前、治療后第14 d NIGHSS評(píng)分組內(nèi)比較有明顯差異(P＜0.01),有效率分別為8%及75%,組間比較差異不明顯。。由此可知尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉的急性期療效與單用依達(dá)拉奉比較無(wú)明顯差異。在缺血性腦卒中急性期依達(dá)拉奉可以很好地通過(guò)血腦屏障,清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,從而抑制腦細(xì)胞的過(guò)氧化作用,并減少炎癥介質(zhì)白三烯的生成,從而減少缺血半暗帶發(fā)展成梗死的體積,并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡,減少神經(jīng)功能缺損。而尤瑞克林則通過(guò)組織中激肽作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮,進(jìn)而抑制缺血一再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,開(kāi)通閉塞的小血管建立側(cè)支循環(huán);并有效地上調(diào)VEGF的表達(dá),促進(jìn)新生血管形成,起到腦保護(hù)作用[9,10]。尤瑞克林能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,提高內(nèi)皮細(xì)胞存活率,減輕腦水腫并縮小梗死面積,同時(shí)促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞遷移,快速挽救缺血半暗帶,從而對(duì)缺血引起的腦損傷起保護(hù)作用。聯(lián)合治療組和對(duì)照組治療后第14 d的ADL評(píng)分組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),治療后第 90 d的ADL評(píng)分組間比較差異出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),證明尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療缺血性腦卒中在遠(yuǎn)期療效及改善患者日常生活活動(dòng)能力方面明顯優(yōu)于單用依達(dá)拉奉。其原因可能在于尤瑞克林可以促進(jìn)腦缺血區(qū)的血管新生和內(nèi)源性神經(jīng)再生,即使在療程結(jié)束后其治療效應(yīng)仍可得到延續(xù),患者神經(jīng)功能得到進(jìn)一步的恢復(fù)[13]。同時(shí)也可能源于尤瑞克林能增強(qiáng)皮層梗死后的血管新生,新生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種血管因子,如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子等,減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

本研究無(wú)一病例脫落或終止治療,證明尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉具有較好的安全性和依從性。在缺血性腦卒中急性期尤瑞克林這種具有病灶良好的靶向性藥物能迅速開(kāi)通側(cè)枝小血管,改善缺血區(qū)血流灌注,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡;遠(yuǎn)期又能在促進(jìn)缺血區(qū)血管新生和內(nèi)源性神經(jīng)再生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的逐漸深入,尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性缺血性腦卒中的療效將得到進(jìn)一步的證實(shí)。

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