阿加曲班治療進展性腦梗死療效觀察

胡午輝 丁 玲

進展性腦梗死是指缺血性腦卒中發病后神經功能缺損癥狀在48 h內逐漸進展或呈階梯式加重,病死率和致殘率均較高,迅速控制其進展至關重要。目前公認在藥物治療方面溶栓療法對腦梗死最有效,由于受諸多因素的影響,大部分患者無溶栓的機會。故臨床上對急性腦梗死的治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護為主。阿加曲班(A rgatroban)又稱MD-805,是日本三菱化學所首先合成的精氨酸衍生物,該藥對凝血酶具有較強的選擇性抑制作用,本研究觀察阿加曲班治療進展性腦梗死的臨床療效和安全性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據第四屆全國腦血管學術會議通過的診斷標準,選取2008年6月～2010年7月在本院神經內科住院的48例進展性腦梗死患者,其中男30例,女18例,年齡46～72歲,平均年齡(57.5±6.4)歲。本研究入選標準如下：(1)發病72 h內,經CT確診為急性進展性腦梗死;(2)所有患者臨床癥狀和體征發病48 h內呈進行性加重;(3)患者或其直系親屬已簽署或應允知情同意書。病例排除標準：(1)出血史及近期手術史患者;(2)心房纖顫或有嚴重的心臟功能不全患者;(3)有嚴重肝腎疾病患者;(4)2周內應用或正在應用抗纖溶制劑、抗凝或溶栓藥物;(5)短暫性腦缺血發作;(6)發病時昏迷患者;(7)疑為大面積腦梗死患者;(8)腦出血、蛛網膜下腔出血及出血性腦梗死;(9)凝血功能障礙。將所有患者隨機分為對照組和治療組各24例。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 治療組：阿加曲班 60 mg加入0.9%氯化鈉溶液500m l連續24 h靜脈滴注2 d后改為10 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 m l,2次/d,靜脈滴注 5 d。對照組：奧扎格雷鈉80 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 m l,1次/d,靜脈滴注14 d。兩組患者均視病情輕重及梗死面積酌情應用甘露醇、他汀類藥物及腦細胞代謝藥物和對癥處理,均不用其他抗凝、溶栓藥物。

1.3 觀察項目

1.3.1 治療前和治療后3、7、14 d兩組病例分別進行神經功能缺損評分(改良愛丁堡斯堪的納維亞評分SSS評分),治療效果的評定標準依據患者功能改善(神經功能缺損分值的減少)及病殘程度進行評定?；救荷窠浌δ苋睋p評分減少91%～100%,病殘程度為0級;顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度為 1～3級;進步：神經功能缺損評分減少 18%～45%,病殘程度為4級;無效：神經功能缺損評分減少18%以內;惡化：神經功能缺損評分增加18%以上,包括死亡。

1.3.2 血液流變學測定 所有患者給藥前及治療后第14 d均空腹留取靜脈血液標本,用肝素抗凝,采用SA–6000全自動血液流變學檢測儀,檢測血液流變學指標：如全血粘度、血漿粘度、紅細胞壓積、纖維蛋白原。

1.3.3 血尿便常規、血小板計數、出凝血時間、大便隱血、肝腎功能等指標檢測,觀察有無過敏、皮膚粘膜出血及其他不良反應。

1.4 統計學處理

數據處理采用SPSS11.0統計學軟件包,計量資料以均值加減標準差(±s)表示,采用t檢驗,p＜0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后SSS評分比較,兩組患者治療后SSS評分明顯低于治療前,和對照組相比,治療組評分降低更明顯(p＜0.05),見表1。

表1 治療前后SSS評分比較(±s,n=24)

表1 治療前后SSS評分比較(±s,n=24)

注：與同組治療前比較,△p＜0.05,與對照組比較,▲p＜0.05

組別 例數 SSS評分(分)治療前 治療后3 d 治療后7 d 治療后14 d治療組 24 18.4±5.6 13.8±4.1△▲10.2±3.4△▲9.1±3.2△▲對照組 24 18.3±5.2 16.8±4.8△ 16.0±4.2△ 13.5±3.8△

2.2 兩組14 d療效比較,治療組總有效率明顯高于對照組(p＜0.05),見表2。

2.3 兩組治療前后血液流變學指標比較,兩組全血粘度、血漿粘度和纖維蛋白原均有改善,治療組改善更明顯,與對照組相比差異明顯(p＜0.05),見表3。

表2 兩組療效比較(例,%]

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較(±s,n=24)

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較(±s,n=24)

注：兩組治療后與治療前比較,△p＜0.05,治療組與對照組比較,▲p＜0.05.

組別 n 全血低切粘度(10 s-1/m pas)全血高切粘度(120 s-1/mpas)血漿粘度(120 s-1/mpas)紅細胞壓積(L/L)纖維蛋白原(g/l)治療組 治療前 24 22.52±2.72 7.52±1.36 1.87±0.53 0.43±0.08 4.43±0.28治療后 16.04±1.48△▲ 5.48±1.24△▲ 1.25±0.34△▲ 0.41±0.09 2.26±0.13△▲對照組 治療前 24 22.27±2.39 7.91±1.64 1.81±0.28 0.48±0.12 4.46±0.26治療后 18.42±1.27△ 6.85±1.52△ 1.42±0.26△ 0.40±0.06 3.22±0.25△

2.4 不良反應 治療組1例牙齦出血,對照組1例上消化道出血,所有患者治療前后血尿便常規、血小板計數、出凝血時間、大便隱血、肝腎功能等均在正常范圍內。

3 討 論

進展性腦梗死占腦梗死的26%～43%,病死率及致殘率均較高,其主要發病機制是血栓的擴展或再形成[1]。急性腦梗死患者血液處于濃、粘、凝、聚狀態[2],血液粘稠度愈高,組織與器官的血流量愈少;纖維蛋白原含量愈多,愈容易形成血栓,兩者都可造成組織與器官供血不足,導致血栓延長,側支循環閉塞的數量增多,使缺血性腦卒中病情加重,發展為進展性腦卒中;同時,腦梗死患者存在凝血與纖溶失衡,其凝血功能增強,纖溶功能相對減弱,易形成血栓及致血栓進一步擴大,發展為進展性腦梗死。因此,改善血液流變學、糾正凝血與纖溶失衡、改善高凝狀態、促進纖溶系統激活、加速血栓溶解及防止血栓進一步擴大是預防進展性缺血性腦卒中以及降低其發生率的有效手段。

阿加曲班是日本在1970年合成的一種選擇性凝血酶抑制劑,為合成的低分子左旋精氨酸衍生物,其作用機制為通過與凝血酶催化位點可逆性結合,達到直接抑制凝血酶的作用。它可抑制凝血酶在血栓形成過程中的(1)纖維蛋白生成作用;(2)血小板凝集作用;(3)血管收縮作用。1992年日本研究者介紹該藥治療缺血性腦血管疾病急性期有效率為53.7%,明顯高于安慰劑組(25.8%,P=0.003)。2004年美國研究者在Stroke雜志上發表了阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的隨機雙盲安慰劑對照的安全性研究(ARGIS-1研究),結果顯示阿加曲班治療組aPTT明顯延長,但出血不良反應并不比對照組多。因此,認為阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。實驗證明阿加曲班在急性缺血性腦卒中的治療中可減少半暗帶繼發微血栓形成,增加局部腦血流量,減少缺血損傷及改善神經損害癥狀[3]。同時阿加曲班注射液具有降低血液粘度,改善血流動力學,延長 PT 、APTT 、TT,降低 FBG[4]。

奧扎格雷鈉是一種臨床應用多年的靜脈用抗血小板聚集藥物,具有選擇性調節血栓素A2(TXA2)與前列環素(PGI2)失衡狀態,可有效減少TXA2的生成,促進PG I2的產生,從而使凝血過程受到有效抑制。另外,奧扎格雷鈉還具有擴張血管,增加血流量,改善血漿粘度等作用,有利于防止血栓形成[5]。

本實驗結果表明應用阿加曲班治療急性進展性腦梗死患者明顯優于對照組,即可在短時間內阻止梗死的進展,明顯改善神經功能缺損程度;2組全血粘度、血漿粘度和纖維蛋白原均有改善,治療組改善更明顯,而紅細胞壓積兩組改善不明顯,說明阿加曲班能降低血液粘度,改善血液流變學;用藥前后監測PT、APTT等均在安全范圍內;所有患者均未發生嚴重出血,不良反應小,提示該藥物具有較好的安全性。

總之,本研究認為對發病72 h內進展性腦梗死患者采取阿加曲班治療,可控制病情進展,明顯改善患者預后,是一種安全有效的可行方法,值得推廣應用。缺點是阿加曲班目前價格較貴,在臨床應用時應綜合考慮,由于本觀察樣本較小,尚需進一步研究。

1 Irino T,W atanabe M,NishicⅡU,et al.Angiographical analysis of acute cereb ral infarction followed by “Cas-cadc” like deterioration of minor neu rological deficits what is p rog ressing stroke.Stroke,1983,14(3)：363-368.

2 李嗇夫,丁 玲.參芎注射液治療急性腦梗死的療效觀察.中南藥學,2008,6(3)：364-366.

3 Sugg RM,Pary JK,Uchino K,et al.A rgatroban tPA stroke study.Study design and resu lts in the first treated coho rt,2006,63(8)：1057-1062.

4 張淑峰,李海霞,鄧巍巍.阿加曲班治療腦梗死及對血流動力學影響的臨床研究.中國醫藥導報,2009,6(12)：69-70.

5 張秋霞.奧扎格雷鈉聯合低分子肝素鈣治療急性腦梗死80例分析.中國實用神經疾病雜志,2007,10(4)：75.