阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察

胡午輝 丁 玲

進(jìn)展性腦梗死是指缺血性腦卒中發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀在48 h內(nèi)逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重,病死率和致殘率均較高,迅速控制其進(jìn)展至關(guān)重要。目前公認(rèn)在藥物治療方面溶栓療法對(duì)腦梗死最有效,由于受諸多因素的影響,大部分患者無(wú)溶栓的機(jī)會(huì)。故臨床上對(duì)急性腦梗死的治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護(hù)為主。阿加曲班(A rgatroban)又稱MD-805,是日本三菱化學(xué)所首先合成的精氨酸衍生物,該藥對(duì)凝血酶具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用,本研究觀察阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)第四屆全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn),選取2008年6月～2010年7月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的48例進(jìn)展性腦梗死患者,其中男30例,女18例,年齡46～72歲,平均年齡(57.5±6.4)歲。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)發(fā)病72 h內(nèi),經(jīng)CT確診為急性進(jìn)展性腦梗死;(2)所有患者臨床癥狀和體征發(fā)病48 h內(nèi)呈進(jìn)行性加重;(3)患者或其直系親屬已簽署或應(yīng)允知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血史及近期手術(shù)史患者;(2)心房纖顫或有嚴(yán)重的心臟功能不全患者;(3)有嚴(yán)重肝腎疾病患者;(4)2周內(nèi)應(yīng)用或正在應(yīng)用抗纖溶制劑、抗凝或溶栓藥物;(5)短暫性腦缺血發(fā)作;(6)發(fā)病時(shí)昏迷患者;(7)疑為大面積腦梗死患者;(8)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及出血性腦梗死;(9)凝血功能障礙。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各24例。兩組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 治療組：阿加曲班 60 mg加入0.9%氯化鈉溶液500m l連續(xù)24 h靜脈滴注2 d后改為10 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 m l,2次/d,靜脈滴注 5 d。對(duì)照組：奧扎格雷鈉80 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 m l,1次/d,靜脈滴注14 d。兩組患者均視病情輕重及梗死面積酌情應(yīng)用甘露醇、他汀類藥物及腦細(xì)胞代謝藥物和對(duì)癥處理,均不用其他抗凝、溶栓藥物。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 治療前和治療后3、7、14 d兩組病例分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分(改良愛(ài)丁堡斯堪的納維亞評(píng)分SSS評(píng)分),治療效果的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)患者功能改善(神經(jīng)功能缺損分值的減少)及病殘程度進(jìn)行評(píng)定。基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%,病殘程度為0級(jí);顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%,病殘程度為 1～3級(jí);進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少 18%～45%,病殘程度為4級(jí);無(wú)效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%以內(nèi);惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上,包括死亡。

1.3.2 血液流變學(xué)測(cè)定 所有患者給藥前及治療后第14 d均空腹留取靜脈血液標(biāo)本,用肝素抗凝,采用SA–6000全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測(cè)儀,檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)：如全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原。

1.3.3 血尿便常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、出凝血時(shí)間、大便隱血、肝腎功能等指標(biāo)檢測(cè),觀察有無(wú)過(guò)敏、皮膚粘膜出血及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包,計(jì)量資料以均值加減標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn),p＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后SSS評(píng)分比較,兩組患者治療后SSS評(píng)分明顯低于治療前,和對(duì)照組相比,治療組評(píng)分降低更明顯(p＜0.05),見表1。

表1 治療前后SSS評(píng)分比較(±s,n=24)

表1 治療前后SSS評(píng)分比較(±s,n=24)

注：與同組治療前比較,△p＜0.05,與對(duì)照組比較,▲p＜0.05

組別 例數(shù) SSS評(píng)分(分)治療前 治療后3 d 治療后7 d 治療后14 d治療組 24 18.4±5.6 13.8±4.1△▲10.2±3.4△▲9.1±3.2△▲對(duì)照組 24 18.3±5.2 16.8±4.8△ 16.0±4.2△ 13.5±3.8△

2.2 兩組14 d療效比較,治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(p＜0.05),見表2。

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較,兩組全血粘度、血漿粘度和纖維蛋白原均有改善,治療組改善更明顯,與對(duì)照組相比差異明顯(p＜0.05),見表3。

表2 兩組療效比較(例,%]

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s,n=24)

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s,n=24)

注：兩組治療后與治療前比較,△p＜0.05,治療組與對(duì)照組比較,▲p＜0.05.

組別 n 全血低切粘度(10 s-1/m pas)全血高切粘度(120 s-1/mpas)血漿粘度(120 s-1/mpas)紅細(xì)胞壓積(L/L)纖維蛋白原(g/l)治療組 治療前 24 22.52±2.72 7.52±1.36 1.87±0.53 0.43±0.08 4.43±0.28治療后 16.04±1.48△▲ 5.48±1.24△▲ 1.25±0.34△▲ 0.41±0.09 2.26±0.13△▲對(duì)照組 治療前 24 22.27±2.39 7.91±1.64 1.81±0.28 0.48±0.12 4.46±0.26治療后 18.42±1.27△ 6.85±1.52△ 1.42±0.26△ 0.40±0.06 3.22±0.25△

2.4 不良反應(yīng) 治療組1例牙齦出血,對(duì)照組1例上消化道出血,所有患者治療前后血尿便常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、出凝血時(shí)間、大便隱血、肝腎功能等均在正常范圍內(nèi)。

3 討 論

進(jìn)展性腦梗死占腦梗死的26%～43%,病死率及致殘率均較高,其主要發(fā)病機(jī)制是血栓的擴(kuò)展或再形成[1]。急性腦梗死患者血液處于濃、粘、凝、聚狀態(tài)[2],血液粘稠度愈高,組織與器官的血流量愈少;纖維蛋白原含量愈多,愈容易形成血栓,兩者都可造成組織與器官供血不足,導(dǎo)致血栓延長(zhǎng),側(cè)支循環(huán)閉塞的數(shù)量增多,使缺血性腦卒中病情加重,發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中;同時(shí),腦梗死患者存在凝血與纖溶失衡,其凝血功能增強(qiáng),纖溶功能相對(duì)減弱,易形成血栓及致血栓進(jìn)一步擴(kuò)大,發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死。因此,改善血液流變學(xué)、糾正凝血與纖溶失衡、改善高凝狀態(tài)、促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活、加速血栓溶解及防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)大是預(yù)防進(jìn)展性缺血性腦卒中以及降低其發(fā)生率的有效手段。

阿加曲班是日本在1970年合成的一種選擇性凝血酶抑制劑,為合成的低分子左旋精氨酸衍生物,其作用機(jī)制為通過(guò)與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合,達(dá)到直接抑制凝血酶的作用。它可抑制凝血酶在血栓形成過(guò)程中的(1)纖維蛋白生成作用;(2)血小板凝集作用;(3)血管收縮作用。1992年日本研究者介紹該藥治療缺血性腦血管疾病急性期有效率為53.7%,明顯高于安慰劑組(25.8%,P=0.003)。2004年美國(guó)研究者在Stroke雜志上發(fā)表了阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的安全性研究(ARGIS-1研究),結(jié)果顯示阿加曲班治療組aPTT明顯延長(zhǎng),但出血不良反應(yīng)并不比對(duì)照組多。因此,認(rèn)為阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。實(shí)驗(yàn)證明阿加曲班在急性缺血性腦卒中的治療中可減少半暗帶繼發(fā)微血栓形成,增加局部腦血流量,減少缺血損傷及改善神經(jīng)損害癥狀[3]。同時(shí)阿加曲班注射液具有降低血液粘度,改善血流動(dòng)力學(xué),延長(zhǎng) PT 、APTT 、TT,降低 FBG[4]。

奧扎格雷鈉是一種臨床應(yīng)用多年的靜脈用抗血小板聚集藥物,具有選擇性調(diào)節(jié)血栓素A2(TXA2)與前列環(huán)素(PGI2)失衡狀態(tài),可有效減少TXA2的生成,促進(jìn)PG I2的產(chǎn)生,從而使凝血過(guò)程受到有效抑制。另外,奧扎格雷鈉還具有擴(kuò)張血管,增加血流量,改善血漿粘度等作用,有利于防止血栓形成[5]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)用阿加曲班治療急性進(jìn)展性腦梗死患者明顯優(yōu)于對(duì)照組,即可在短時(shí)間內(nèi)阻止梗死的進(jìn)展,明顯改善神經(jīng)功能缺損程度;2組全血粘度、血漿粘度和纖維蛋白原均有改善,治療組改善更明顯,而紅細(xì)胞壓積兩組改善不明顯,說(shuō)明阿加曲班能降低血液粘度,改善血液流變學(xué);用藥前后監(jiān)測(cè)PT、APTT等均在安全范圍內(nèi);所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血,不良反應(yīng)小,提示該藥物具有較好的安全性。

總之,本研究認(rèn)為對(duì)發(fā)病72 h內(nèi)進(jìn)展性腦梗死患者采取阿加曲班治療,可控制病情進(jìn)展,明顯改善患者預(yù)后,是一種安全有效的可行方法,值得推廣應(yīng)用。缺點(diǎn)是阿加曲班目前價(jià)格較貴,在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)綜合考慮,由于本觀察樣本較小,尚需進(jìn)一步研究。

1 Irino T,W atanabe M,NishicⅡU,et al.Angiographical analysis of acute cereb ral infarction followed by “Cas-cadc” like deterioration of minor neu rological deficits what is p rog ressing stroke.Stroke,1983,14(3)：363-368.

2 李嗇夫,丁 玲.參芎注射液治療急性腦梗死的療效觀察.中南藥學(xué),2008,6(3)：364-366.

3 Sugg RM,Pary JK,Uchino K,et al.A rgatroban tPA stroke study.Study design and resu lts in the first treated coho rt,2006,63(8)：1057-1062.

4 張淑峰,李海霞,鄧巍巍.阿加曲班治療腦梗死及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的臨床研究.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,6(12)：69-70.

5 張秋霞.奧扎格雷鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療急性腦梗死80例分析.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(4)：75.