托吡酯對氯氮平所致糖脂代謝紊亂干預的研究*

周會爽 劉增龍 劉 敬 崔利軍 蘇麗惠 鄭冬瑞 張云淑 畢 皓 李 嬌

氯氮平屬于非典型第二代抗精神病藥,療效確切,在國內應用十分廣泛,非典型抗精神病藥中我國目前應用最多的為氯氮平[1]。已經有不少的研究證實,氯氮平對精神分裂癥患者血糖、血脂代謝均有不良影響[2]。Mukherjee等[3]發現,精神分裂癥患者的糖尿病發病率為 15.8%,而同期一般人群僅為3.2%。第二代非典型抗精神病藥物易引起糖代謝異常。國外一項 5年的隨訪研究顯示[4],其發生率為 36.6%。托吡酯是一種心境穩定劑,可強化γ-氨基丁酸能,阻斷 Ca2+通道抑制胃腸蠕動,減少攝食,增加能量消耗 ,引起惡心和厭食,而減輕體重[5-6]。在美國圣迭哥召開的第 65屆美國糖尿病協會科學年會上公布的一項研究結果,控釋托毗酯(CR topiramate)(I)能降低 2型糖尿病肥胖患者的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平并降低體重[7]。本文通過前瞻性對照研究來驗證托吡酯對氯氮平所致糖脂代謝紊亂干預的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 均來自河北省第六人民醫院住院或門診的病人,于 2007年 8月-2009年 3月入組。

1.1.1 入組標準 為服用氯氮平符合 ICD-10《精神與行為障礙分類》[8]臨床描述與診斷要點診斷標準的精神分裂癥患者 72例,正在穩定服用治療或維持劑量。①家屬及患者主訴在服藥后體質量明顯增加 ,體質量指數(BMI)=體重 /身高米2≥25.0[6];②年齡 16～60歲;③空腹血糖 ＜ 8.4mmol/L;④氯氮平劑量不小于 75mg/d;⑤性別不限。

1.1.2 排除標準 ①空腹血糖＞8.4mmol/L;②既往有高血脂史、冠心病等器質性疾病史;③肥胖非氯氮平所致者;④排除伴有嚴重的軀體疾病;⑤排除服用可能引起體重變化的藥物者或參加瘦身鍛煉者;⑥排除符合酒精、藥物依賴、器質性精神障礙及智能障礙診斷標準患者;⑦排除妊娠或哺乳期婦女,或計劃妊娠者。

1.1.3 人口學資料 將 72例符合入組標準的患者按照隨機數字表法平行分配至氯氮平合并托吡酯治療組(研究組)和單純氯氮平治療組(對照組),觀察期 6月。其中 14例因經濟原因中途脫落,研究組脫落 9例 ,對照組脫落 5例,實際完成 58例,研究組 27例,對照組 31例,經i2檢驗和t檢驗,兩組患者的年齡、身高、男女性別比例、婚姻狀況、受教育年限、總病程、入組時體重指數的差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 托吡酯(西安楊森制藥有限公司生產,25mg/片,100mg/片 ),氯氮平 (寧波大紅鷹藥業公司生產,25mg/片 ),托吡酯起始量為 25mg,每 3～7天增加 25～50mg,漸至 100～ 300mg/d。入組后原服用的抗精神病藥物及原有生活方式保持不變,不可同時應用其他減肥措施,如控制飲食,增加運動等。

1.2.2 評定工具 于入組時檢測體重、腰圍、血糖、血脂、UKU不良反應量表。于治療的每個月末測體重、腰圍(經臍周腹圍)、空腹血糖,計算 BM I;于 2、4、6個月末查 U KU不良反應量表和血脂。

1.2.3 調查工具 自制一般人口學資料調查表,UKU不良反應量表。

1.3 統計處理 使用 SPSS 11.5進行數據統計分析。使用的統計方法包括:描述統計、t檢驗、i2檢驗,以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血糖、血脂、體重的比較 在基線兩組血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和體重均無顯著性差異(P＞0.05);在 2個月末和 4個月末時兩組血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和體重均無顯著性差異(P＞0.05),第 6個月末研究組的血糖顯著低于基線,且顯著低于對照組,兩組的血糖水平有統計學意義(t=-2.54,P＜0.05),第 6個月末研究組的甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白顯著低于基線,且顯著低于對照組,研究組與對照組相比有統計學差異(t分別=-2.15、-2.54和5.22,P＜0.05)。對照組的體重在 2、4個月末和 6個月末是逐漸增加的,而研究組的體重在 2個月末、4個月末和 6月末是逐漸降低的,且明顯的低于對照組,而且兩組在第 6個月末開始顯示出統計學差異(體重t=-2.18,P＜0.05),見表 1。

表 1 兩組治療前后體重、血糖、血脂的比較(mmol/L)(x±s)

2.2 兩組不良反應的比較 研究組 UKU不良反應量表評分(9.6±2.4);對照組 (9.4±2.26),兩組經t檢驗差異無統計學意義(t=1.463,P＞ 0.05)。但在精神及神經系統不良反應中,研究組記憶障礙 4例,對照組為 12例,運動減少研究組出現 18例,對照組 12例 ,在做夢增多方面研究組出現 19例,對照組 11例,經卡方檢驗差異具有統計學意義(i2=4.1247,4.5171,4.7177;P＜0.05)。在自主神經系統和其他方面兩組無統計學意義。

3 討 論

精神分裂癥是一種高復發性的精神疾病,其治療分為急性期的治療、強化治療和維持治療,維持治療是預防復發的有效措施,然而長期服用抗精神病藥物可導致患者糖、脂代謝紊亂,增加糖尿病、冠心病及動脈硬化等的發病風險[9]。Hagg等報道了氯氮平[10]治療的病人有糖耐量異常或糖尿病的發生率比使用傳統抗精神病藥物的病人高。Popkin MK等[11]發現氯氮平致 2型糖尿病的發生率在 1年內為 14.6% ,3年內為18.5%,5年內為 23.1%。氯氮平致糖、脂代謝紊亂的可能作用機制[12]是:拮抗 5一羥色胺受體,拮抗組胺受體 ,拮抗多巴胺受體,促進或抑制胰島素分泌,對葡萄糖轉運蛋白的抑制作用等。

本文研究結果顯示,精神分裂癥患者經氯氮平治療后血糖水平確實有不同程度的升高,但是大多數病例均未達到糖尿病診斷水平;只有 2例血糖水平達 7.84mmoL/L和 7.68 mmoL/L.甘油三酯水平從對照組觀察由基線(2.14±0.83)增加到 6個月末(2.20± 0.56),但無統計學意義;但是高密度脂蛋白下降較明顯,由基線(0.90±0.17)降到 6月末(0.75±0.18)。本研究顯示氯氮平合并托吡酯治療后,研究結束時,病人的體重降低了,血糖、甘油三酯及高密度脂蛋白與基線相比均有統計學意義(P＜0.05),說明托吡酯可影響氯氮平所致的糖脂代謝紊亂。魏洪妍等[13]研究發現,托吡酯能提高大鼠血清瘦索水平,從而降低體質量,影響糖脂代謝,其具體的機制尚不清楚,有待今后進一步研究。本研究還發現,兩組 UKU不良反應量表評分經t檢驗差異無統計學意義(t=1.463,P＞0.05)。說明托吡酯安全性高,依從性好。

綜上所述,本研究認為托吡酯輔助治療干預氯氮平所致體重,糖、脂代謝紊亂均安全有效,方法簡便易行,患者樂于接受,可在臨床推廣應用。當然,本研究隨訪時間還不夠長,療效能否持久,是否適用于其他抗精神病藥物所致的代謝紊亂,均有待在以后的研究中進一步驗證。

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