精神分裂癥患者一級親屬腦組織磁共振質子波譜成像的初步研究

李旭文 杜秀娟 張 雄

精神分裂癥是一組以幻覺、錯覺、思維混亂及社會功能喪失為主要表現的腦功能退化性疾病,給社會造成了嚴重的負擔,被普遍認為是具遺傳傾向的精神疾病,其在一般人群中患病風險為 1%,而在精神分裂癥生物學親屬中患病風險則明顯升高[1];患者一級親屬中以子女的患病風險為最高(13%),其次為同胞(9%)[2]。目前,國內已經有研究人員通過研究證明了精神分裂癥患者存在著腦組織 1H-M RS的異常表現[3],而針對精神分裂癥患者一級親屬進行的 1H-M RS研究較少,為明確精神分裂癥患者一級親屬是否存在腦組織 1H-M RS的異常,本研究選取了 36例精神分裂癥患者一級親屬進行了腦 1H-M RS檢查。

1 對象與方法

1.1 對象 ①精神分裂癥一級親屬 (高危)組:共 36例,均為本院精神科住院患者的兄弟、子女,其中男 23例,女 13例,年齡 27～ 55歲,平均(35.1士 1.9)歲 ,均為右利手,無其他神經系統疾病及常見嚴重軀體疾病,無酒精、藥物濫用史;②正常對照組:自愿參加本試驗的 21例健康志愿者,其中男 10例,女 11例;年齡 27～ 37歲 ,平均 (25.3士 1.7)歲,均為右利手 ,無其他神經系統疾病及常見嚴重軀體疾病,無酒精、藥物濫用史。兩組對象性別、年齡的差異均無統計學意義(P均＞0.05)。

1.2 方法 1H-MRS檢查及數據采集:事先向受檢者描述將要進行的檢查,使受檢者處于清醒安靜狀態,將受檢者頭部固定于舒適的位置,所有掃描均采用 3.0T超導磁共振掃描儀(美國 GE公司)完成。選取左側前額葉、丘腦、海馬、橋腦相同容量的感興趣范圍,保證不同患者之間的一致性。1HM RS檢查采用點分辨表面線圈法(PRESS)空間定位技術,單體素多次采集,體素體積 15x15x15mm3,重復時間(repeat time,TR)1500 ms,回波時間 (echo time TE)135ms,平均次數(average number,NA)8次,掃描時間 (acquire time,TA)3min,機器自動勻場、水抑制。

信號經隨機軟件(ADW4.4版本)處理后轉換為數據和波譜圖來反映 N AA、Cho、Cr的相對水平,數值以百萬單位(ppm)表示,并以 Cr為參照物,計算 NA/Cr和 Cho/Cr比值。

1.3 統計處理 所獲數據用 SPSS17.0軟件包進行統計分析,采用獨立樣本t檢驗分析高危組與對照組間的 M RS數據,以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 高危組與對照組左側額葉 1H-MRS檢測結果比較見表 1。

表 1 高危組與對照組左側額葉 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

表 1 高危組與對照組左側額葉 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

組 別 N AA Cho Cr N AA/Cr Cho/Cr高危組 (n=30) 32.7± 6.13 19.3± 5.23 18.9± 5.00 1.76± 0.16 1.02± 0.09對照組 (n=21) 37± 3.87 22.6± 2.88 21.6± 1.99 1.72± 0.12 1.05± 0.12 t-1.63 -1.50 -1.33 0.63 -0.65 P 0.12 0.16 0.2 0.54 0.52

由表 1可見,高危組左側前額葉 NAA、Cho、Cr低于同部位正常對照組,差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 高危組與對照組左側海馬 1H-MRS檢測結果比較見表 2。

表 2 高危組與對照組左側海馬 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

表 2 高危組與對照組左側海馬 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

組 別 N AA Cho Cr N AA/Cr Cho/Cr高危組 (n=30) 23.8± 4.29 13.7± 2.75 12.9± 2.51 1.85± 0.15 1.08± 0.09對照組 (n=21) 28.9± 4.14 15.4± 1.81 15.9± 2.55 1.85± 0.06 0.99± 0.09 t-2.43 -1.45 -2.38 0.05 1.83 P 0.06 0.17 0.07 0.96 0.09

由表 2可見,高危組左側海馬 N AA、Cho、Cr低于同部位正常對照組,差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 高危組與對照組左側丘腦 1H-MRS檢測結果比較見表 3。

表 3 高危組與對照組左側丘腦 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

表 3 高危組與對照組左側丘腦 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

組 別 N AA Cho Cr N AA/Cr Cho/Cr高危組 (n=36) 45.0± 7.96 18.5± 2.92 22.2± 3.9 2.04± 0.18 0.84± 0.06對照組 (n=21) 44.1± 7.29 17.6± 2.94 19.3± 1.19 2.29± 0.26 0.91± 0.03 t 0.23 0.67 1.66 -2.43 -2.59 P 0.81 0.51 0.12 0.56 0.06

由表 3可見 ,高危組左側丘腦 NAA、Cho、Cr及 NAA/Cr、Cho/Cr較同部位正常對照組接近,差異無統計學意義。

2.4 高危組與對照組橋腦 1H-M RS檢測結果比較 見表4。

表 4 高危組與對照組橋腦 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

表 4 高危組與對照組橋腦 1H-MRS檢測結果的比較(±s)

組 別 N AA Cho Cr N AA/Cr Cho/Cr高危組 (n=33) 38.3± 8.23 24.4± 6.19 16.4± 4.11 2.25± 0.17 1.49± 0.20對照組 (n=18) 36.2± 8.61 24.8± 8.54 16.5± 4.04 2.25± 0.05 1.49± 0.22 t 0.50 -0.13 -0.06 0.67 0.06 P 0.63 0.9 0.95 0.52 0.95

由表 4可見 ,高危組橋腦 NAA、 Cho、Cr及 N AA/Cr、Cho/Cr較同部位正常對照組接近,差異無統計學意義。

3 討 論

3.1 精神分裂癥遺傳學病因研究成果 精神分裂癥是一種復雜的多因素精神障礙,患病率在世界各地約為 0.5%～1%,臨床表現以思維、情感、行為相互分裂為主要特征,病情有反復發作的傾向,部分患者病情持續進展,最終衰退為精神殘疾。精神分裂癥的病因尚未闡明,現代醫學認為生物、社會及心理因素共同促成了本病的發生。目前研究表明精神分裂癥是具有肯定遺傳傾向的疾病,雙生子與寄養子的研究顯示精神分裂癥的遺傳度大約為 60%～80%[4],有許多學者在進行針對精神分裂癥患者基因組掃描的研究時在不同的染色體位點上有過一些集中、獨立重復的陽性發現,主要集中于 6號染色體短臂(6p),22號染色體長臂(22q)和 8號染色體短臂(8p)3個區域,這些陽性位點分別是 D6S274、D6S285、D6S296[5-8]。另有研究表明精神分裂癥的發生可能與病前的神經發育障礙有關,腦影像學研究發現初發精神分裂癥患者存在腦體積減小、腦灰質密度減低,腦室擴大、腦溝增寬等征象,尤其在顳葉及額葉后部較為明顯,有資料證明經過 2～ 8年的隨訪發現初發精神分裂癥患者的腦結構異常不隨病程的進展而加重,精神分裂癥的尸檢腦組織病理研究的發現基本支持腦影像學的研究結果,一些研究發現精神分裂癥患者腦皮質細胞數并未減少,腦皮質體積的縮小主要源于細胞聚集密度的增加,同時缺乏神經系統退行性變的特征,所以精神分裂癥更傾向于神經發育源性的,而非神經系統退行性障礙[10]。

3.2 精神分裂癥神經化學研究成果 為闡明精神分裂癥的神經化學基礎,多種神經化學影像技術如 PET、SPECT相繼被引入到精神分裂癥的研究中來并發揮了重要作用,但是因為這些檢查具有放射性輻射的缺點,無法進行縱向研究。磁共振波譜分析技術(M RS)具有無輻射、非侵入性的優點,通過磁共振質子波譜(1H-M RS)分析可以測量 N-乙酰天門冬氮酸 (NAA)、膽堿 (Cho)、肌酸 (cr)、谷氨酸 (Glu)等代謝物水平,進而對大腦功能進行定性及定量分析[11],因此被廣泛應用于精神分裂癥的研究。1H-M RS研究提示,精神分裂癥患者前額皮質神經元細胞團可能減少,MRS波譜表現為患者額、顳葉 NAA含量減少,N AA/Cr比率降低[12],在男性成年精神分裂癥患者雙側海馬區發現 Cho/Cr增高[13]。 Klemm等[14]對精神分裂癥一級親屬和具有分裂癥疾病譜癥狀的年輕患者進行研究發現多個腦區存在膜高分解代謝現象,提示膜降解增加可能是精神病高危者的一個標志,同時也與精神分裂癥神經發育假說相吻合。

3.3 精神分裂癥一級親屬腦組織磁共振神經化學研究的初步結果 我們的研究顯示:精神分裂癥一級親屬左側前額葉、丘腦、海馬及橋腦的 NAA、Cho、 Cr及 N AA/Cr、 Cho/Cr的數值及比值較同部位正常對照組接近,差異無統計學意義,實驗所選擇的感興趣區內未發現可測的神經化學物質濃度變化。本研究結果可能由以下兩種原因造成:第一,感興趣區內存在神經化學物質濃度變化的客觀事實,但是因為其濃度變化范圍較小,因而在 1H-M RS中無陽性發現;第二,感興趣區內不存在神經化學物質濃度變化的客觀事實。這是因為國內外大量精神分裂癥的遺傳學研究表明精神分裂癥的發生并不遵循孟德爾遺傳學規律,是一種復雜的與遺傳有關系的疾病,從精神分裂癥的家譜調查資料中發現精神病患者一級親屬中以子女的患病風險為最高(13%),其次為同胞(9%),多數患者家屬終生不患病并且具有正常人格特征,可能在這些健康的具有正常人格特征的患者一級親屬中不存在異常神經化學物質濃度變化。有關研究表明分裂型人格問卷(SPQ)的陰性分裂型人格、三維人格問卷(TPQ)中尋求新奇維度、獎賞依賴維度可考慮作為精神分裂癥的遺傳“內表型”指標,反映精神分裂癥的遺傳易感性[15],具有 SPQ陰性分裂型人格且在 TPQ調查中表現為尋求新奇維度評分高、獎賞依賴維度評分低的患者家屬的精神分裂癥遺傳易感性高,本實驗所選研究對象較少且均為具有正常社區生活的健康人員,這些研究對象沒有經過問卷調查并被證明具有較高的遺傳易感性,因而所得實驗結果可能不是有意義的陰性結果。

綜上所述,本研究的樣本量有限,且在實驗前并未依據SPQ、T PQ調查篩選研究對象,因此這只是我們對精神分裂癥患者一級親屬腦 MRS變化的初步探索,研究結果及推論有待驗證.在本次研究的基礎上我院準備將來在擴大樣本量并依據 SPQ、T PQ調查篩選有意義的具有較高遺傳易感性的研究對象的基礎上進行重復試驗,以便深入探討精神分裂癥患者一級親屬腦 M RS的變化。

[1]陳剛,賀林.精神分裂癥的遺傳學與基因定位 [J].中華精神科雜志,2004,37(1):49-51

[2]Gottesman I,McGue M.Mix ed and mixed—up models for the transmission of schizophrenia[M].Minneapolis:University of Minnesota Press,1991:23

[3]王菲,孫治國,阮燕,等.男性精神分裂癥患者海馬磁共振質子波譜成像的研究 [J].中華精神科雜志,2004,37(2):78-80

[4]McGuffin P,Asherson P,Owen M,et al.The strength of the genetic effect.Is there room for an environmentalinfluence in the aetiology of schizophrenia[J].Br J Psychiatry,1994,164(5):593-599

[5]Dielh S R,Wang S,DeteraWadleigh S,etal.Evidence suggestingpossible SCA1 gene involv ement in Schizophrenia[J].Am J Hum Genet,1994(1):55,867

[6]Straub R E,MacLean CJ,O’Neill F A,et al.A potential vulnerability locus for schizophrenia on chromosome 6p24-22:evidence for genetic heterog eneity[J].Nat Genet,1995,11(3):287-293

[7]Schwab S G.Albus M,Hallmayer J.Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia on chromosome 6p by multipoint affected sib-pair linkage analysis[J].Nat Genet,1995,11(3):325-327

[8]M oises HW,Yang L,Kristbjarnarson H,et al.An international two.stage genome-wide search for schizophrenia susceptibility genes[J].Nat Genet,1995,11(3):321-324

[9]呂粟,歐陽絡,黃曉琦,等.用優化的基于體素的形態學方法研究初發精神分裂癥患者腦結構的 M RI特征[J].中華放射學雜志,2007,41(5):495-498

[10]Jones P,Rodgers B,Murray R,et al.Child develetmental risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort[J].Lancet,1994,344:1398-1402

[11]Stanley J A,Pettcgrew J W,Keshavan M S.Magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia:methodological issues and findings-PartⅠ[J].Biol Psychiatry,2000,48:357-368

[12]陳麗君,謝世平,陳寧.男性首次發病精神分裂癥患者治療前后額葉的質子波譜研究 [J].中華精神科雜志,2006,390:157-160

[13]王菲,孫治國,阮燕,等.男性精神分裂癥患者海馬磁共振質子波譜成像的研究[J].中華精神科雜志,2004,37(2):78-80

[14]Klemm S,Rzanny R,Riehemann S,et al.Cerebral phosphate metabolism in first-deg ree relatives of patients with schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2001,158:958-960

[15]姚靜,李濤,郭蘭婷,等.精精神分裂癥患者一級親屬人格特征的研究 [J].中華精神科雜志,2008,41(4):193-195