多奈哌齊和石杉堿甲對輕度認知功能損害的影響

陳念東 張雪玲 楊 永 (南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院神經內科，江蘇 宿遷 223800)

隨著人口老化及醫療條件改善，老年癡呆發病率日益增高，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。輕度認知功能損害(MCI)作為老年癡呆的高危因素，已成為癡呆研究的熱點，早期干預可望有效延遲甚至降低癡呆的發病。可逆性膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，如多奈哌齊、艾斯能和石杉堿甲等，通過擬膽堿機制改善腦內膽堿能神經系統功能、對阿爾茨海默病(AD)的療效已獲認可。本研究采用可逆性AchEI對MCI患者進行干預治療，評價其對MCI患者認知功能和癡呆發病的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 2005年7月以來，從神經內科門診及住院檢查確認存在MCI的老年病人中選取。入選標準:①愿意配合神經心理檢查。②排除影響腦功能或認知功能的神經系統疾病、嚴重的內科疾病及頭部外傷史。③未服用影響認知功能的藥物。④無影響神經心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴重障礙等。⑤無精神疾病史，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等。⑥受試者簡易精神狀態量表(MMSE)得分≥24分。⑦日常生活活動量表(ADL)得分≤26分。共計726例入選。MCI的診斷按廣義MCI標準〔1〕進行:一項或多項神經心理測驗受損即診斷為MCI，某項神經心理測驗受損標準為此項測驗分值在年齡匹配對照組測驗均值分1.5SD以下，本研究此分采用所有受試者的均值分。選擇自愿參加本研究的MCI患者100例，隨機分為治療組(n=50)和對照組(n=50)。兩組間性別、年齡、文化程度、AD家族史無差異(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 治療組根據患者的意愿，給予多奈哌齊(5 mg/d，臨睡前口服，若患者失眠則改為早上口服)或石杉堿甲(300 μg/d，分3次服藥)治療。對照組則不予任何與改善智能相關的藥物。兩組既往用藥，如降壓、降糖、擴冠以及抗血小板等藥物繼續服用。

1.2.2 療效評定 所有受試者入組時均行神經心理學檢查以評定認知功能，治療后3個月、6個月及1年后對兩組病人的認知功能進行復查，1年后比較癡呆發病情況。癡呆診斷參照美國精神病學會精神障礙診斷和統計手冊第4修訂版(DSM-Ⅳ)標準。AD診斷根據美國神經病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS/ADRDA)標準診斷可能和很可能的AD。

1.2.3 安全性和耐受性的評價 安全性和耐受性評價每4周進行1次，直到1年后研究結束。包括不良反應和相應的體格檢查與神經系統檢查、生命體征檢查(體重、血壓和脈搏)、實驗室檢查(血尿常規和血生化)、心電圖，治療后和治療前相比較。

1.2.4 神經心理學檢查 包括以下4個方面:①言語記憶:10個詞聽覺詞語延遲回憶測驗，分析指標為延遲回憶的單詞正確數。②非言語記憶:本頓視覺保持測驗(VRT)(C式A法)，統計正確分。③執行功能和注意力:韋氏智力量表中文修訂版的數字符號替換及數字廣度倒數分測驗，統計得分;連線A測驗(TMT-A)，統計測驗耗時(s)，言語流暢性測驗，本文只分析正確數。④視空間能力:畫鐘測驗，總分10 min。

1.3 統計學方法 應用SPSS12.0軟件包進行數據處理，定量檢測結果使用±s表示，兩組間比較使用t檢驗、χ2檢驗。

2 結果

2.1 治療前后認知功能比較 兩組治療前各項神經心理測驗結果比較未見明顯差異(P＞0.05);治療后3個月、6個月及1年后復查，治療組的詞語延遲回憶測驗、本頓視覺保持測驗、韋氏智力量表中文修訂版的數字符號替換及數字廣度倒數分測驗、連線A測驗、MMSE等得分較前持續改善，兩組差異顯著(P＜0.05)，余測驗結果則無明顯差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 年后癡呆發病情況比較 治療組癡呆發病2例(4%)，其中1例為AD(2%)，1例為其他類型癡呆(2%);對照組癡呆發病6例(12%)，其中5例為AD(10%)，1例為其他類型癡呆(2%);治療組癡呆發病率(4%)、AD發病人數較對照組顯著降低(12%，P＜0.05)，其他類型癡呆發病則無差異(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后認知功能比較(±s，n=50)

表1 兩組治療前后認知功能比較(±s，n=50)

與治療前比較:1)P＜0.05

組別 MMSE 延遲回憶 VRT 數字符號 數字廣度 TMT-A 言語流暢 畫鐘治療組治療前 25.84±1.33 2.52±0.95 3.70±1.13 7.06±0.87 3.52±0.74 91.54±9.42 28.28±1.73 6.30±0.93治療3月 26.74±1.011) 3.04±1.031) 4.22±1.271) 7.60±0.951) 3.94±0.791) 87.32±9.641) 28.56±1.30 6.50±0.86治療6月 27.22±1.091) 3.44±0.711) 4.94±2.001) 7.98±0.891) 4.62±1.521) 83.34±9.401) 28.76±1.38 6.62±0.99治療1年 27.72±1.311) 3.76±0.631) 5.90±1.991) 8.34±0.691) 5.32±1.611) 79.66±7.681) 28.8±1.346 6.66±1.04對照組治療前 25.90±1.40 2.62±0.83 3.62±0.90 7.12±0.94 3.48±0.71 91.72±7.81 28.08±1.91 6.38±0.85治療3月 25.36±0.921) 2.36±0.80 3.36±0.88 6.84±1.06 3.30±0.81 91.42±6.31 27.88±1.65 6.22±0.82治療6月 25.22±0.861) 2.28±0.811) 3.24±0.891) 6.72±1.031) 3.22±0.79 90.60±6.201) 27.40±1.85 6.04±0.701)治療1年 25.10±0.951) 2.22±0.761) 3.10±0.891) 6.62±0.971) 3.12±0.691) 89.80±5.821) 27.16±1.661) 5.92±0.531)

2.3 安全性和耐受性比較 治療組不良反應者13例(26%)，其中惡心嘔吐者4例，失眠者3例，頭暈者3例，食欲減退者2例，抑郁者1例，對癥處理后好轉;對照組不良反應者4例(8%)，失眠者2例，頭暈者2例，對癥處理后好轉。兩組患者血、尿常規、血生化、心電圖檢查治療過程中平穩，入組前和結束時均正常。治療組不良反應發生率高于對照組(P＞0.05)，兩組患者均無因不良反應退出研究的病例。

3 討論

MCI指出現輕度記憶或認知障礙，但無顯著日常生活能力下降，且不足以診斷癡呆的臨床現象，是介于正常老化和老年癡呆之間的一種臨床征候群〔2〕，可發展為AD、血管性癡呆、路易小體癡呆、額顳葉癡呆等各種類型的癡呆〔3〕。;MCI患者癡呆的年發生率為5%～15%，顯著高于同齡正常老年人癡呆的年發生率(1% ～2%)〔4〕。

MCI患者以記憶、語言、視覺空間和執行功能損害為主要特點，這與早期AD相似。影像學研究發現75%的MCI患者存在不同程度的海馬萎縮，海馬萎縮越明顯，發展為AD的可能性越大;且這種預測價值不受其他因素，如神經心理測驗成績等的影響〔5〕。與正常老年人相比，MCI及AD患者Tau蛋白總量增高，β淀粉樣蛋白1～42減少〔6〕。分子遺傳學研究發現ApoE基因與AD和MCI的發生密切相關〔7〕。因此MCI和AD在發生機制上密切相關，MCI是最適宜癡呆預防的階段。MCI的治療策略都是對AD有效的藥物研究，如乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗氧化劑、抗谷胺酰能藥物等，其中以乙酰膽堿酯酶抑制劑應用最為普遍。

膽堿能系統是維持短期記憶力和注意力所必需的。AD患者海馬和新皮質膽堿乙酰轉移酶及乙酰膽堿水平顯著減少，從而導致患者記憶功能、語言功能、視空間功能、社會生活能力、個人生活能力和情感人格受到影響。膽堿酯酶抑制劑針對AD的發病機制，直接抑制腦中的乙酰膽堿酯酶，提高Ach含量，可產生確切的療效。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑不僅能延緩AD患者的失能，還可能逆轉其病理生理過程，從而延緩疾病的進展〔8〕。

石杉堿甲和多奈哌齊是我國臨床應用最為廣泛的治療AD的藥物，均為可逆性的中樞神經系統乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑;能夠提高中樞神經系統，特別是大腦皮層和基底節神經突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善認知功能〔9，10〕。本研究治療組的患者根據自己的意愿及經濟狀況任選一藥作為預防性干預用藥。

研究中對兩組治療后3個月、6個月及1年認知功能進行了復查，結果表明，治療組MCI患者的詞語延遲回憶測驗、本頓視覺保持測驗、韋氏智力量表中文修訂版的數字符號替換及數字廣度倒數分測驗、連線A測驗和MMSE的得分持續改善，與對照組相比差異具有顯著性(P＜0.05)。說明膽堿酯酶抑制劑可持續改善MCI患者的記憶功能、執行功能和注意力，反映總體認知的MMSE評分也因此提高。這與Salloway等〔11〕的研究結果是相似的。我們認為膽堿酯酶抑制劑對MCI患者認知改善作用的機制有以下4點:①MCI患者存在膽堿能系統的不足，膽堿酯酶抑制劑可減輕不足，增強額葉功能而提高記憶和注意力功能〔12〕;②膽堿能系統在腦內分布非常廣泛，與其他神經遞質系統相互作用，所以膽堿酯酶抑制劑不僅可以改善患者記憶及注意力，對其他認知功能亦有改善作用，從而改善總體認知功能;③膽堿酯酶抑制劑具有一定的增加腦血流量，減輕淀粉樣蛋白的神經毒性作用。這可以減緩海馬萎縮進程，保護神經細胞，從而改善認知功能;④膽堿酯酶抑制劑可通過膠質細胞功能調整治療認知損傷。研究認為星形膠質細胞可調整海馬部位神經元突觸的形成及突觸間隙的傳遞功能。而且星形膠質細胞可能參與調整膽堿能遞質的藥理過程〔13〕。研究中發現言語流暢性及畫鐘測驗得分未見改善。以上測驗反映了語義加工和視空間功能，此類功能可能與膽堿能系統聯系不似其他功能密切。同時患者這兩方面損傷程度較其他功能輕，故研究前后測驗結果差異無顯著性。

本研究進一步分析了兩組患者1年后癡呆發病情況，結果表明治療組癡呆發病率顯著降低(P＜0.05)，其中AD發病率顯著低于對照組(P＜0.05)，其他類型癡呆發病率則無差異(P＞0.05)。提示膽堿酯酶抑制劑對認知的改善作用可降低MCI患者AD的發病率，至少在觀察期內延緩了AD的發生，其長期的療效尚在觀察中。

本研究對膽堿酯酶抑制劑的不良反應也進行了密切觀察，主要表現在消化和神經系統，包括惡心嘔吐、失眠、頭暈、食欲及抑郁等癥狀，這與膽堿能活性有關;未發現其對肝腎功能、心臟功能等有影響。上述不良反應均為輕中度一過性的，對癥處理后消失，無因不良反應退出研究者。

總之通過本研究，我們認為膽堿酯酶抑制劑可以改善MCI患者的認知功能，短期內降低、延緩癡呆的發病，其對MCI患者癡呆發病率的長期影響尚待長期的隨訪的結果。

1 Winblad B，Palmer K，Kivipelto M，et al.Mild cognitive impairment beyond controversies，towards a consensus:report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment〔J〕.J Intern Med，2004;256(3):240-6.

2 Raschetti R，Albanese E，Vanacore N，et al.Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment:a systematic review of randomised trials〔J〕.PLoS Med，2007;4(11):e338.

3 Lu PH，Edland SD，Teng E，et al.Donepezil delays progression to AD in MCI subjects with depressive symptoms〔J〕.Neurology，2009;72(24):2115-21.

4 Kryscio RJ，Schmitt FA，Salazar JC，et al.Risk factors for transition from normal to mild cognitive impairment and dementia〔J〕.Neurology，2006;66(6):828-32.

5 Devanand DP，Pradhaban G，Liu X，et al.Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment:prediction of Alzheimer disease〔J〕.Neurology，2007;68(11):828-36.

6 Hansson O，Zetterberg H，Buchhave P，et al.Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment:a follow-up study〔J〕.Lancet Neurol，2006;5(3):228-34.

7 Lambert JC，Ararea L，Myllykangas，et al.Contribution of ApoE promoter polymorphisms to Alzheimer's disease risk〔J〕.Neurology，2002;59(1):59-66.

8 Petrella J R，Prince S E，Krishnan S，et al.Effects of donepezil on cortical activation in mild cognitive impairment:a pilot double-blind placebo-controlled trial using functional MR imaging〔J〕.Am J Neuroradiol，2009;30(2):411-6.

9 Birks J，Harvey RJ.Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease〔J〕.Cochrane Database Sys Rev，2006;25(1):CD001190.

10 Hansen RA，Gartlehner G，Lohr KN，et al.Functional outcomes of drug treatment in Alzheimer's disease:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Drugs Aging，2007;24(2):155-67.

11 Salloway S，Ferris S，Kluger A，et al.Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment.A randomized placebo-controlled trial〔J〕.Neurology，2004;63(4):651-7.

12 Bentley P，Driver J，Dolan RJ.Cholinesterase inhibition modulates visual and attentional brain responses in Alzheimer's disease and health〔J〕.Brain，2008;131(Pt 2):409-24.

13 Song H，Stevens CF，Gage FH.Astroglia induce neurogenesis from adultneural stem cells〔J〕.Nature，2002;417(6884):39-44.