多奈哌齊和石杉堿甲對輕度認知功能損害的影響

陳念東 張雪玲 楊 永 (南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 宿遷 223800)

隨著人口老化及醫(yī)療條件改善，老年癡呆發(fā)病率日益增高，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。輕度認知功能損害(MCI)作為老年癡呆的高危因素，已成為癡呆研究的熱點，早期干預可望有效延遲甚至降低癡呆的發(fā)病。可逆性膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，如多奈哌齊、艾斯能和石杉堿甲等，通過擬膽堿機制改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能、對阿爾茨海默病(AD)的療效已獲認可。本研究采用可逆性AchEI對MCI患者進行干預治療，評價其對MCI患者認知功能和癡呆發(fā)病的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 2005年7月以來，從神經(jīng)內(nèi)科門診及住院檢查確認存在MCI的老年病人中選取。入選標準:①愿意配合神經(jīng)心理檢查。②排除影響腦功能或認知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重的內(nèi)科疾病及頭部外傷史。③未服用影響認知功能的藥物。④無影響神經(jīng)心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴重障礙等。⑤無精神疾病史，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等。⑥受試者簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)得分≥24分。⑦日常生活活動量表(ADL)得分≤26分。共計726例入選。MCI的診斷按廣義MCI標準〔1〕進行:一項或多項神經(jīng)心理測驗受損即診斷為MCI，某項神經(jīng)心理測驗受損標準為此項測驗分值在年齡匹配對照組測驗均值分1.5SD以下，本研究此分采用所有受試者的均值分。選擇自愿參加本研究的MCI患者100例，隨機分為治療組(n=50)和對照組(n=50)。兩組間性別、年齡、文化程度、AD家族史無差異(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 治療組根據(jù)患者的意愿，給予多奈哌齊(5 mg/d，臨睡前口服，若患者失眠則改為早上口服)或石杉堿甲(300 μg/d，分3次服藥)治療。對照組則不予任何與改善智能相關(guān)的藥物。兩組既往用藥，如降壓、降糖、擴冠以及抗血小板等藥物繼續(xù)服用。

1.2.2 療效評定 所有受試者入組時均行神經(jīng)心理學檢查以評定認知功能，治療后3個月、6個月及1年后對兩組病人的認知功能進行復查，1年后比較癡呆發(fā)病情況。癡呆診斷參照美國精神病學會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4修訂版(DSM-Ⅳ)標準。AD診斷根據(jù)美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學會(NINCDS/ADRDA)標準診斷可能和很可能的AD。

1.2.3 安全性和耐受性的評價 安全性和耐受性評價每4周進行1次，直到1年后研究結(jié)束。包括不良反應(yīng)和相應(yīng)的體格檢查與神經(jīng)系統(tǒng)檢查、生命體征檢查(體重、血壓和脈搏)、實驗室檢查(血尿常規(guī)和血生化)、心電圖，治療后和治療前相比較。

1.2.4 神經(jīng)心理學檢查 包括以下4個方面:①言語記憶:10個詞聽覺詞語延遲回憶測驗，分析指標為延遲回憶的單詞正確數(shù)。②非言語記憶:本頓視覺保持測驗(VRT)(C式A法)，統(tǒng)計正確分。③執(zhí)行功能和注意力:韋氏智力量表中文修訂版的數(shù)字符號替換及數(shù)字廣度倒數(shù)分測驗，統(tǒng)計得分;連線A測驗(TMT-A)，統(tǒng)計測驗耗時(s)，言語流暢性測驗，本文只分析正確數(shù)。④視空間能力:畫鐘測驗，總分10 min。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS12.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理，定量檢測結(jié)果使用±s表示，兩組間比較使用t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療前后認知功能比較 兩組治療前各項神經(jīng)心理測驗結(jié)果比較未見明顯差異(P＞0.05);治療后3個月、6個月及1年后復查，治療組的詞語延遲回憶測驗、本頓視覺保持測驗、韋氏智力量表中文修訂版的數(shù)字符號替換及數(shù)字廣度倒數(shù)分測驗、連線A測驗、MMSE等得分較前持續(xù)改善，兩組差異顯著(P＜0.05)，余測驗結(jié)果則無明顯差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 年后癡呆發(fā)病情況比較 治療組癡呆發(fā)病2例(4%)，其中1例為AD(2%)，1例為其他類型癡呆(2%);對照組癡呆發(fā)病6例(12%)，其中5例為AD(10%)，1例為其他類型癡呆(2%);治療組癡呆發(fā)病率(4%)、AD發(fā)病人數(shù)較對照組顯著降低(12%，P＜0.05)，其他類型癡呆發(fā)病則無差異(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后認知功能比較(±s，n=50)

表1 兩組治療前后認知功能比較(±s，n=50)

與治療前比較:1)P＜0.05

組別 MMSE 延遲回憶 VRT 數(shù)字符號 數(shù)字廣度 TMT-A 言語流暢 畫鐘治療組治療前 25.84±1.33 2.52±0.95 3.70±1.13 7.06±0.87 3.52±0.74 91.54±9.42 28.28±1.73 6.30±0.93治療3月 26.74±1.011) 3.04±1.031) 4.22±1.271) 7.60±0.951) 3.94±0.791) 87.32±9.641) 28.56±1.30 6.50±0.86治療6月 27.22±1.091) 3.44±0.711) 4.94±2.001) 7.98±0.891) 4.62±1.521) 83.34±9.401) 28.76±1.38 6.62±0.99治療1年 27.72±1.311) 3.76±0.631) 5.90±1.991) 8.34±0.691) 5.32±1.611) 79.66±7.681) 28.8±1.346 6.66±1.04對照組治療前 25.90±1.40 2.62±0.83 3.62±0.90 7.12±0.94 3.48±0.71 91.72±7.81 28.08±1.91 6.38±0.85治療3月 25.36±0.921) 2.36±0.80 3.36±0.88 6.84±1.06 3.30±0.81 91.42±6.31 27.88±1.65 6.22±0.82治療6月 25.22±0.861) 2.28±0.811) 3.24±0.891) 6.72±1.031) 3.22±0.79 90.60±6.201) 27.40±1.85 6.04±0.701)治療1年 25.10±0.951) 2.22±0.761) 3.10±0.891) 6.62±0.971) 3.12±0.691) 89.80±5.821) 27.16±1.661) 5.92±0.531)

2.3 安全性和耐受性比較 治療組不良反應(yīng)者13例(26%)，其中惡心嘔吐者4例，失眠者3例，頭暈者3例，食欲減退者2例，抑郁者1例，對癥處理后好轉(zhuǎn);對照組不良反應(yīng)者4例(8%)，失眠者2例，頭暈者2例，對癥處理后好轉(zhuǎn)。兩組患者血、尿常規(guī)、血生化、心電圖檢查治療過程中平穩(wěn)，入組前和結(jié)束時均正常。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組(P＞0.05)，兩組患者均無因不良反應(yīng)退出研究的病例。

3 討論

MCI指出現(xiàn)輕度記憶或認知障礙，但無顯著日常生活能力下降，且不足以診斷癡呆的臨床現(xiàn)象，是介于正常老化和老年癡呆之間的一種臨床征候群〔2〕，可發(fā)展為AD、血管性癡呆、路易小體癡呆、額顳葉癡呆等各種類型的癡呆〔3〕。;MCI患者癡呆的年發(fā)生率為5%～15%，顯著高于同齡正常老年人癡呆的年發(fā)生率(1% ～2%)〔4〕。

MCI患者以記憶、語言、視覺空間和執(zhí)行功能損害為主要特點，這與早期AD相似。影像學研究發(fā)現(xiàn)75%的MCI患者存在不同程度的海馬萎縮，海馬萎縮越明顯，發(fā)展為AD的可能性越大;且這種預測價值不受其他因素，如神經(jīng)心理測驗成績等的影響〔5〕。與正常老年人相比，MCI及AD患者Tau蛋白總量增高，β淀粉樣蛋白1～42減少〔6〕。分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因與AD和MCI的發(fā)生密切相關(guān)〔7〕。因此MCI和AD在發(fā)生機制上密切相關(guān)，MCI是最適宜癡呆預防的階段。MCI的治療策略都是對AD有效的藥物研究，如乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗氧化劑、抗谷胺酰能藥物等，其中以乙酰膽堿酯酶抑制劑應(yīng)用最為普遍。

膽堿能系統(tǒng)是維持短期記憶力和注意力所必需的。AD患者海馬和新皮質(zhì)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶及乙酰膽堿水平顯著減少，從而導致患者記憶功能、語言功能、視空間功能、社會生活能力、個人生活能力和情感人格受到影響。膽堿酯酶抑制劑針對AD的發(fā)病機制，直接抑制腦中的乙酰膽堿酯酶，提高Ach含量，可產(chǎn)生確切的療效。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑不僅能延緩AD患者的失能，還可能逆轉(zhuǎn)其病理生理過程，從而延緩疾病的進展〔8〕。

石杉堿甲和多奈哌齊是我國臨床應(yīng)用最為廣泛的治療AD的藥物，均為可逆性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑;能夠提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是大腦皮層和基底節(jié)神經(jīng)突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善認知功能〔9，10〕。本研究治療組的患者根據(jù)自己的意愿及經(jīng)濟狀況任選一藥作為預防性干預用藥。

研究中對兩組治療后3個月、6個月及1年認知功能進行了復查，結(jié)果表明，治療組MCI患者的詞語延遲回憶測驗、本頓視覺保持測驗、韋氏智力量表中文修訂版的數(shù)字符號替換及數(shù)字廣度倒數(shù)分測驗、連線A測驗和MMSE的得分持續(xù)改善，與對照組相比差異具有顯著性(P＜0.05)。說明膽堿酯酶抑制劑可持續(xù)改善MCI患者的記憶功能、執(zhí)行功能和注意力，反映總體認知的MMSE評分也因此提高。這與Salloway等〔11〕的研究結(jié)果是相似的。我們認為膽堿酯酶抑制劑對MCI患者認知改善作用的機制有以下4點:①MCI患者存在膽堿能系統(tǒng)的不足，膽堿酯酶抑制劑可減輕不足，增強額葉功能而提高記憶和注意力功能〔12〕;②膽堿能系統(tǒng)在腦內(nèi)分布非常廣泛，與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用，所以膽堿酯酶抑制劑不僅可以改善患者記憶及注意力，對其他認知功能亦有改善作用，從而改善總體認知功能;③膽堿酯酶抑制劑具有一定的增加腦血流量，減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用。這可以減緩海馬萎縮進程，保護神經(jīng)細胞，從而改善認知功能;④膽堿酯酶抑制劑可通過膠質(zhì)細胞功能調(diào)整治療認知損傷。研究認為星形膠質(zhì)細胞可調(diào)整海馬部位神經(jīng)元突觸的形成及突觸間隙的傳遞功能。而且星形膠質(zhì)細胞可能參與調(diào)整膽堿能遞質(zhì)的藥理過程〔13〕。研究中發(fā)現(xiàn)言語流暢性及畫鐘測驗得分未見改善。以上測驗反映了語義加工和視空間功能，此類功能可能與膽堿能系統(tǒng)聯(lián)系不似其他功能密切。同時患者這兩方面損傷程度較其他功能輕，故研究前后測驗結(jié)果差異無顯著性。

本研究進一步分析了兩組患者1年后癡呆發(fā)病情況，結(jié)果表明治療組癡呆發(fā)病率顯著降低(P＜0.05)，其中AD發(fā)病率顯著低于對照組(P＜0.05)，其他類型癡呆發(fā)病率則無差異(P＞0.05)。提示膽堿酯酶抑制劑對認知的改善作用可降低MCI患者AD的發(fā)病率，至少在觀察期內(nèi)延緩了AD的發(fā)生，其長期的療效尚在觀察中。

本研究對膽堿酯酶抑制劑的不良反應(yīng)也進行了密切觀察，主要表現(xiàn)在消化和神經(jīng)系統(tǒng)，包括惡心嘔吐、失眠、頭暈、食欲及抑郁等癥狀，這與膽堿能活性有關(guān);未發(fā)現(xiàn)其對肝腎功能、心臟功能等有影響。上述不良反應(yīng)均為輕中度一過性的，對癥處理后消失，無因不良反應(yīng)退出研究者。

總之通過本研究，我們認為膽堿酯酶抑制劑可以改善MCI患者的認知功能，短期內(nèi)降低、延緩癡呆的發(fā)病，其對MCI患者癡呆發(fā)病率的長期影響尚待長期的隨訪的結(jié)果。

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