伴門脈主干瘤栓的原發性肝癌適形放療的臨床療效觀察

張國勝 王曉東 朱博弛 王鐵君 (吉林大學第二醫院放療科，吉林 長春 3004)

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，治療上首選根治手術。但對多數患者而言，確診時多系中晚期，無手術適應證。其中，門靜脈瘤栓是主要原因之一。Fukuda等〔1〕報告其發生率為62.2%～90.2%。門脈癌栓(PVTT)常引起門靜脈高壓、上消化道出血，肝功能衰竭，且易發生肝內及遠處轉移，是預后不良的主要原因，生存期僅為2.4～2.7個月〔2〕。多數患者不適宜介入或手術治療，此前臨床多行對癥支持治療。因肝臟對高能X射線耐受性差，全肝放療的效果并非理想，肝癌治療中較少應用常規放療。近年來，適形放療技術的發展已經能夠克服肝臟放射耐受性差的障礙，且提高腫瘤局部的照射劑量，提高了治療增益比〔3，4〕，為無手術適應證的原發性肝癌伴門靜脈主干瘤栓患者預后的改善提供了可能。

1 資料與方法

1.1 對象 選自吉林大學第二醫院放療科治療的原發性肝癌伴門靜脈主干瘤栓患者，共62例。全部病例均經肝臟CT平掃+增強或肝臟MR平掃+增強及血甲胎蛋白(AFP)證實，未行其他抗腫瘤治療。其中，男44例，女18例，中位年齡46歲。肝硬化Child-Pugh分級A級52例，B級10例。腫瘤分期采用美國腫瘤聯合會(AJCC)2002分期。其中，T3N0M0 14例，T3N1M0 18例，T4N0M0 14例，T3N0M0 16例。(說明:原發性肝癌分型:巨塊，結節，彌漫型等)。

1.2 治療方法 符合本研究入組條件的患者均采用瓦里安直線加速器，真空墊固定體位。胸，腹部CT增強掃描定位，范圍自頸6上緣到腰5下緣，層厚5 mm。圖像經數字化傳輸至三維適形放療計劃系統(三維適形放療計劃系統)。靶區定義參照國際輻射單位和測量委員會(International Commission on Radiation Units，ICRU)報告:大體腫瘤體積(GTV)包括CT可見病灶，包括原發灶及瘤栓，因是姑息放療，故腫瘤靶體積(PTV)系在GTV的基礎上外放1～1.5 cm直接生成。由兩位放療科副主任醫師勾畫靶區。90%PTV 50～60 Gy，中位劑量為54 Gy，常規分割。勾畫正常組織如腎臟，肺臟，脊髓，腸管，胃等。治療前及治療中均應用保肝治療。

1.3 療效評估 按照歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)的標準評價局控率，治療后3個月行肝臟CT平掃+增強或肝臟MR平掃+增強復查，同時復查血AFP，肝功，肝炎病毒定量及血常規等。此后每3月復查一次。

1.4 統計學方法 應用SPSS10.0統計軟件進行分析，生存率應用壽命表法計算，療效觀察指標為總生存率。

2 結果

全組患者均隨訪至2011年5月。從放療結束之日開始起計算生存時間。隨訪期為2～23個月，中位隨訪時間為6個月。隨訪率為97%。近期療效:完全緩解(CR)6例，部分緩解(PR)32例，穩定(SD)4例，進展(PD)20例。有效率(完全緩解+部分緩解)為67.4%?？偵媛?隨訪至2011年5月，死亡48例。1年及2年生存率分別為35%，23%。中位生存時間為7.49個月。見圖1。

圖1 62例適形放療肝癌伴門靜脈癌栓患者的生存曲線

毒副反應:放療反應標準采用急性放射反應評分標準(RTOG/EORTC)。所有患者均未見肝炎病毒再次激活。18例出現放射性肝病，其中，經典型16例，非經典型2例，經保肝，激素抗炎及其支持對癥治療后好轉。4例出現上消化道出血。8例出現骨髓抑制。多數患者伴乏力，食欲下降等，經對癥處理后好轉。見表1。

表1 62例患者治療后毒副作用情況

3 討論

目前，以手術為主的綜合治療是肝癌伴PVTT患者的有效治療方法。但在我國，因多數肝癌患者合并不同程度的肝硬化，僅有不到20%的患者適宜手術〔5〕，肝動脈栓塞化療對門靜脈主干完全阻塞且側支循環尚未形成的患者也屬禁忌。目前對合并PVTT的肝癌患者尚無確切療法，故預后不良。

三維適形放療是采用共面或非共面野照射技術，使高劑量區分布的形狀在三維方向上與病變的形狀一致。腫瘤劑量較以往的常規放療更加準確，同時其周圍正常組織的劑量較常規放療明顯減小，治療增益明顯改善，為放療療效的提高提供了有利契機。曾昭沖等〔6〕的研究顯示三維適形放療可改善局控率及生存率，中位生存期可達8.9個月，本研究與此相仿。

分析生存率的改善可能與以下原因有關:對PVTT行三維適形放療，能有效恢復門靜脈血流及肝臟血供，有利于維持正常的肝功能，減小了肝功能衰竭和肝性腦病發生的可能性。在劑量分割上，采用了常規分割，主要基于以下考慮:我國的肝癌患者大多發生在肝炎后肝硬化基礎上，有基礎肝病，肝功能較差;另外，并無確切證據顯示大分割治療肝癌較常規分割更有益處，故采用常規分割。

目前，在以三維適形為主流放療技術的時代，引起放射性肝病的劑量限值尚未明確。國外的數據多源自肝轉移癌。而我國的肝癌患者多發生在肝炎后肝硬化基礎之上，故并不完全適用。蔣國梁〔7〕的研究認為:對Child-Pugh A級患者，肝的耐受劑量為:正常肝的平均劑量為23 Gy。劑量體積直方圖上，低于以下值為安全:V5:86%，V10:68%，V15:59%，V20:49%，V25:35%，V30:28%，V35:25%，V40:20%。對Child-Pugh B級患者，肝的耐受劑量為:正常肝的平均劑量可能為6Gy。對有PVTT患者，放療劑量應更低。本研究也遵循了以上原則。有近30%(16/62)的患者出現放射性肝病，這與患者的基礎肝功能不良有關。同時，也可能與正常肝組織接受的放療劑量過高有關;研究顯示這16位患者中，Child-Pugh B級患者均出現了放射性肝病，Child-Pugh A級患者中，1例正常肝的平均劑量為27 Gy，1例肝V10為72%，1例肝V40為25%。以上分析提示在PVTT患者，應特別注意正常肝組織的保護，放療劑量必須嚴格控制。在治療的副反應其他方面:所有乙肝病毒感染者均未見乙肝病毒再次激活。Chou等〔8〕的研究認為:乙肝病毒激活主要緣于旁觀者效應，即受照射的內皮細胞釋放白介素-6等細胞因子導致，是次要的。

PVTT是肝癌惡性生物學行為的特殊表現，是多因素綜合的結果，其形成涉及解剖學、生物學等多種機制。在治療原發腫瘤的同時應注意對PVTT的治療。對肝癌合并PVTT進行積極的治療，將給肝癌患者帶來新的希望。

1 Fukuda S，Okuda K，Imamura M ，et al.Surgical resection com-bined with chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus:report of 19 cases〔J〕.Surgery，2002;131(3):300-10.

2 Qin LX，Tang ZY.The prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol，2002;8(3):385-92.

3 Seong J，Park HC，Han KH，et al.Local radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who failed with transcatheter arterial chemoembolization〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000;47(5):1331-5.

4 Park HC，Seong J，Han KH，et al.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002;54(1):150-5.

5 Guan YS，Liu Y.Interventional treatments for hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006;5(4):495-500.

6 曾昭沖.原發性肝癌放射治療的爭論與共識〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2008;13(2):97-104.

7 蔣國梁.原發性肝癌治療的新方法——三維適形放療〔J〕.癌癥進展，2006;4(4):279-83.

8 Chou CH，Chen PJ，Lee PH，et al.Radiation-induced hepatitis B virus reactivation in liver mediated by the bystander effect from irradiated endothelial cells〔J〕.Clin Cancer Res，2007;13(3):851-7.