神經(jīng)阻滯聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的研究

申穎，羅芳，王云珍

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)是臨床上常見的、嚴(yán)重影響日常生活的頑固性疾病，而目前常用的治療方法療效很不滿意。國(guó)際協(xié)會(huì)推薦普瑞巴林(pregabalin，商品名Lyrica or Lyrics)作為治療PHN的方法之一[1]。2010年9月此藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，現(xiàn)將我們應(yīng)用普瑞巴林并聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療PHN的研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 60例PHN患者，其中男性27例，女性33例；年齡55～82歲，平均63.4歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①帶狀皰疹的皮損已痊愈，但仍有持續(xù)、劇烈、頑固性疼痛超過6個(gè)月；②視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS)＞6。允許患者在治療前接受其他抗癲癇藥物和伴隨用藥，如加巴噴丁、對(duì)乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥、阿片類或非阿片類的鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他非帶狀皰疹性疼痛；②并發(fā)嚴(yán)重心、肺、腎功能不全；③并發(fā)凝血功能障礙。

將患者分成2組，A組為口服普瑞巴林組；B組為口服普瑞巴林聯(lián)合神經(jīng)阻滯組，每組各30例。兩組間性別比、平均年齡、治療前VAS、受損神經(jīng)部位、病程方面無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

1.2 方法 A組：口服普瑞巴林(輝瑞制藥有限公司)75mg，2/d，3d后增量至150mg，2/d。連續(xù)服用8周后停藥，每周復(fù)診1次。B組：口服普瑞巴林方案同A組，此外根據(jù)查體的體征，頭面部皰疹行三叉神經(jīng)阻滯，頸胸段皰疹行相應(yīng)椎旁阻滯、肋間神經(jīng)阻滯或痛點(diǎn)阻滯，腰腿段皰疹行腰大肌溝和腰脊神經(jīng)后支阻滯：應(yīng)用醋酸曲安奈德注射液10mg、彌可保注射液0.5mg配成0.4%利多卡因混合液，每周治療1次，連續(xù)2～3次。每次治療前根據(jù)查體的結(jié)果調(diào)整神經(jīng)阻滯點(diǎn)，選擇壓痛陽(yáng)性的部位行神經(jīng)阻滯。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用VAS評(píng)價(jià)疼痛程度，0分為完全無疼痛，10分為不能忍受的劇烈疼痛。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)中第4、5、6項(xiàng)評(píng)價(jià)睡眠情況。于治療前、治療后3d、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周各評(píng)定1次。

記錄疼痛程度緩解＞50%和＞30%的患者數(shù)。記錄神經(jīng)阻滯并發(fā)癥，如頭暈、感染、血?dú)庑氐取Ｓ涗浛诜幬锏母弊饔谩?/p>

2 結(jié)果

2.1 VAS 組內(nèi)比較，B組治療后3d VAS開始降低，此后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)都與治療前有非常顯著性差異(P＜0.01)；而A組在治療后1周VAS開始降低，持續(xù)8周。

組間比較，除治療后3d外，兩組間VAS無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 睡眠評(píng)分 組內(nèi)比較，B組患者在治療后3d HAMD睡眠評(píng)分開始降低，此后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)都與治療前有非常顯著性差異(P＜0.01)；而A組在治療后1周開始降低，持續(xù)8周。

組間比較，除治療后3d外，兩組間睡眠評(píng)分無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后VAS比較

表3 兩組患者治療前后睡眠評(píng)分比較

2.3 疼痛緩解率 B組疼痛緩解＞50%的人數(shù)和疼痛緩解＞30%人數(shù)分別為22例和27例，高于A組14例和20例(P＜0.05)。

2.4 副作用 兩組患者口服藥物副作用發(fā)生率無顯著性差異。見表4。B組3例患者神經(jīng)阻滯后頭暈，休息數(shù)分鐘后緩解，無感染、血?dú)庑匕l(fā)生。

表4 兩組患者副作用比較

3 討論

PHN是一種疼痛劇烈，病程長(zhǎng)久，嚴(yán)重影響日常生活的頑固性疾病。發(fā)病率高，尤其60歲以上老年患者發(fā)生率達(dá)50%～75%[2]。有的患者甚至長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，并發(fā)抑郁[3]。目前臨床常用的治療方法主要為口服抗癲癇類藥物如卡馬西平、加巴噴丁等，同時(shí)合用抗抑郁藥和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物。但是治療效果很不滿意。

普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，對(duì)GABA受體無藥理活性，具有脂溶性，能通過血腦屏障，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內(nèi)流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等興奮性遞質(zhì)的釋放，有效控制神經(jīng)性疼痛，并能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺過敏和痛覺超敏。許多國(guó)際學(xué)會(huì)，如美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)、歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)、國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(IASP)推薦：普瑞巴林呈線性藥代動(dòng)力學(xué)，起始劑量即有效，劑量調(diào)整快，可在1～2周完成，控制疼痛更為快速，可作為治療PHN的選擇之一[1]。

本研究顯示，兩組患者治療后第1周起疼痛緩解，睡眠質(zhì)量改善，療效維持至整個(gè)治療周期，與van Seventer等[4]和 Sabatowski等[5]的報(bào)道相似。

但我們發(fā)現(xiàn)，單純口服普瑞巴林，部分患者效果不佳，再次查體發(fā)現(xiàn)受損神經(jīng)支配區(qū)域的皮膚有明顯壓痛；經(jīng)神經(jīng)阻滯后再口服普瑞巴林疼痛完全緩解。我們推測(cè)，PNH的疼痛性質(zhì)不單純是神經(jīng)病理性疼痛，還有炎癥性疼痛的成分，屬于混合性疼痛，故聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)阻滯。研究顯示，聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療后，患者臨床改善更佳，且起效時(shí)間更短。在聯(lián)合神經(jīng)阻滯后，疼痛緩解率高于Dworkin等的報(bào)道(50%的患者疼痛緩解＞50%，63%的患者疼痛緩解＞30%)[6]，可能的原因?yàn)樯窠?jīng)阻滯能提高普瑞巴林治療PHN的療效。

Baron將PHN的機(jī)理總結(jié)為4點(diǎn)：①傷害性感受器病理性敏感化：中樞發(fā)生繼發(fā)性改變，脊髓處于高激惹狀態(tài)，一些機(jī)械感受器傳入的沖動(dòng)(如輕觸覺)變成痛覺信號(hào)；②痛覺超敏：皮膚區(qū)傷害性感受器被選擇性削弱，溫度和痛覺感受嚴(yán)重受抑制，但輕度運(yùn)動(dòng)性機(jī)械刺激卻產(chǎn)生嚴(yán)重疼痛(運(yùn)動(dòng)機(jī)械性痛覺超敏)；③神經(jīng)干持續(xù)性的炎癥反應(yīng)使初級(jí)傳入感受器產(chǎn)生異位電活動(dòng)并導(dǎo)致自發(fā)性疼痛和痛覺超敏，這種作用受到腫瘤壞死因子α的調(diào)節(jié)；④神經(jīng)受損后，交感神經(jīng)系統(tǒng)可與傳入神經(jīng)元形成異常耦聯(lián)，交感系統(tǒng)的活動(dòng)可進(jìn)一步引起致敏傷害感受器的活動(dòng)，增強(qiáng)痛覺和痛覺超敏，這種病理性的相互作用是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)末梢釋放的去甲腎上腺素和傳入神經(jīng)膜上新表達(dá)的受體起作用的[7]。

神經(jīng)阻滯治療PHN的機(jī)理為減輕神經(jīng)干持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，減輕初級(jí)傳入感受器產(chǎn)生異位電活動(dòng)并導(dǎo)致自發(fā)性疼痛和痛覺超敏；阻斷疼痛的惡性循環(huán)；阻斷交感神經(jīng)，支配脊神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)血管擴(kuò)張，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀況改善等[8]。神經(jīng)阻滯通過外周機(jī)制和中樞機(jī)制同時(shí)抑制PHN的疼痛產(chǎn)生，從而緩解PHN患者的痛苦。

本研究中，普瑞巴林的副作用主要是頭暈、嗜睡、周圍水腫和口干，發(fā)生率分別為35%、11.7%、6.7%和3.3%，與國(guó)外文獻(xiàn)[4-6,9-10]報(bào)道結(jié)果相似。

本研究提示神經(jīng)阻滯聯(lián)合口服普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛起效快、疼痛緩解率高、療效持久、沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推薦。

[1]Attal N,Cruccu G,Baron R,et al.EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain:2010 revision[J].Eur J Neurol,2010,17:1113-1123.

[2]Irving G,Jensen M,Cramer M,et al.Efficacy and tolerability of gastric-retentive gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia[J].Clin J Pain,2009,25:185-192.

[3]Binder A,Bruxelle J,Rogers P,et al.Topical 5%lidocaine(lignocaine)medicated plaster treatment for post-herpetic neuralgia[J].Clin Drug Investig,2009,29:393-408.

[4]van Seventer R,Feister HA,Young JP Jr,et al.Efficacy and tolerability of twice daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia:a 13-week,randomized trial[J].Curr Med Res Opin,2006,22(2):375-384.

[5]Sabatowski R,Galvez R,Cherry DA,et al.Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia:results of a randomized,placebo-controlled clinical trial[J].Pain,2004,109:26-35.

[6]Dworkin RH,Corbin AE,Young JP Jr,et al.Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia:a randomized,placebo-controlled trial[J].Neurology,2003,60:1274-1283.

[7]Baron R.Neuropathic pain.The long path from mechanism to mechanism-based treatment[J].Anesthetist,2000,49:378-386.

[8]Baron R.Peripheral neuropathic Pain:from mechanism to symptoms[J].Clin J Pain,2000,16(2 suppl):S12-S20.

[9]Stacey BR,Barrett JA,Whalen E,et al.Pregabalin for postherpetic neuralgia:placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and time to onset of pain relief[J].J Pain,2008,9(11):1006-1017.

[10]Jensen MP,Chiang YK,Wu J.Assessment of pain quality in a clinical trial of gabapentin extended release for postherpetic neuralgia[J].Clin J Pain,2009,25:286-292.