左氧氟沙星聯合碳酸氫鈉預防伊立替康導致的延遲性腹瀉

匡 薇，肖 琦

（1.泰和縣人民醫院藥劑科，江西 泰和343700；2.南昌大學第一附屬醫院普外科，南昌330006）

伊立替康為半合成水溶性喜樹衍生物，是DNA拓撲酶Ⅰ抑制劑，可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制叉，產生作用于S期的細胞毒性，有研究[1]證實，結、直腸癌腫瘤細胞中DNA拓撲酶Ⅰ的含量較正常組織高14～16倍，尤其是在S期腫瘤細胞當中，因此將伊立替康用于標準化療方案治療后轉移性結、直腸癌復發和惡化的一線治療。但是，遲發型腹瀉是伊立替康的劑量限制性毒性反應，臨床調查研究表明：20%～40%的患者接受本品治療時可出現3－4級腹瀉，嚴重者可導致患者死亡，導致化療方案提前中止[2]。國外有學者指出，口服抗生素及碳酸氫鈉可減輕伊立替康所致延遲性腹瀉[3]。2009年2月至2010年11月，泰和縣人民醫院對30例接受伊立替康方案化療的晚期癌癥患者使用左氧氟沙星聯合碳酸氫鈉片預防伊立替康導致的延遲性腹瀉，效果良好，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集在本院接受伊立替康方案化療的晚期癌癥患者30例，男16例，女14例，年齡31～70歲，中位年齡50歲。其中接受手術治療的患者21例，不能手術者（腫瘤UICC分期為Ⅳ期，無手術指征）9例。轉移部位：肝臟轉移17例，淋巴結轉移11例，肺轉移1例，骨轉移2例（有1例合并2個部位轉移）。30例均無腹瀉及腸道炎癥病史，血常規、肝腎功能及心電圖檢查均無異常，預計生存期＞3個月。

1.2 方法

將30例患者按隨機數字表法分為A、B 2組，每組各15例。A組接受伊立替康方案化療71周，在化療前1 d口服左氧氟沙星（廣東逸舒制藥有限公司，批號：20081203）0.1 g，2次·d－1，碳酸氫鈉片（湖南漢森制藥有限公司，批號：01014）2 g，3次·d－1，連用4 d；B組接受伊立替康方案化療53周，常規鹽酸洛哌丁胺備用，并囑避免進食奶制品、粗纖維食物、胡椒和咖啡等能導致腹瀉食物，出現大便次數增多或稀便者，立即給予口服鹽酸洛哌丁胺（西安楊森制藥有限公司，批號：041024898）4 mg，每2 h口服2 mg，并根據情況予以補液，直至癥狀緩解12 h停止。由于鹽酸洛哌丁胺可能導致麻痹性腸梗阻，因此總用藥時間一般不超過48 h。必要時使用蒙脫石散劑或奧曲肽等其他藥物，

1.3 腹瀉的診斷標準

根據國際抗癌協會通用不良反應分類標準[4]，將腹瀉的程度分為5個等級。0級：無腹瀉。1級：與治療前相比，排便次數輕度增加，從結腸瘺流出的為水樣排泄物，排便次數增加＜4次·d－1；2級：與治療前相比，排便次數中度增加，從結腸瘺流出的為水樣排泄物，不影響日常生活，排便次數增加4～6次·d－1或夜間排便；3級：與治療前相比，排便次數顯著增加，從結腸瘺流出的為水樣排泄物，影響日常生活，排便次數增加＞7次·d－1，腹痛明顯或失禁，影響日常活動，需要住院；4級：危及生命（血流動力學衰竭）；5級：死亡。

1.4 統計學方法

使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

A 組總腹瀉周數為7周（9.8%，7／71），B組總腹瀉周數為27周（50.9%，27／53），2組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。A組1－2級腹瀉周期數為6周（8.5%，6／71），3－4級腹瀉周期數為1周（1.4%，1／71）；B 組1－2級腹瀉周期數為21周（39.6%，21／53），3－4 級腹瀉 周 期 數 為 6 周（11.2%，6／53）。2組1－2級、3－4級腹瀉周期所占百分率比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示口服左氧氟沙星聯合碳酸氫鈉對預防延遲性腹瀉效果明顯。

3 討論

伊立替康是S周期特異性藥物，在體內主要依靠活性代謝物7－乙基－10－羥基喜樹堿（SN－38）發揮細胞毒性作用。遲發性腹瀉是伊立替康的主要不良反應，具有劑量限制性毒性。遲發性腹瀉是在使用伊立替康24 h后與下周期化療之間任何時間發生的與藥物相關的腹瀉，屬于化療相關性腹瀉（chemotheraphy induced diarrhea CID）。其發生主要機制有以下幾個方面：1）SN－38可通過肝臟轉變為無活性的葡萄糖醛酸化SN－38（SN－38G），腸道細菌的β－葡萄糖醛酸酶在腸道中將SN－38G轉化為SN－38，從而導致腸黏膜損害[5]。2）SN－38可使腸上皮細胞表達PGE2和COX－2增多，細胞分泌TXA2增加，而TXA2及PGE2可使電解質在腸道的吸收減少、分泌增多，同時還抑制酶活性，影響電解質的吸收導致分泌性腹瀉[6]。

有相關文獻[7]報道：口服抗生素抑制腸道細菌生長，能減少大腸內細菌產生β－葡萄糖醛酸酶的生物合成，從而抑制SN－38G轉化為SN－38，減少SN－38在腸道的作用。同樣在動物實驗證明，小鼠糞便中SN－38的濃度與腸黏膜解剖損傷程度有關，細菌β－葡萄糖醛酸酶活性強的盲腸、結腸損傷尤為嚴重[8]。伊立替康和SN－38結構中都有一個易變的α－羥基－內酯環，不同p H值下會發生可逆性水解，在酸性條件下以毒性較高的內酯結構存在，而水解后的離子狀態毒性較低不利于腸壁吸收，同時藥代動力學研究顯示：口服堿性液體不降低伊立替康在血液中的藥物濃度及活性，在并未降低療效的同時提高了患者的耐受性[9]。

伊立替康作為標準化療方案治療后轉移性結、直腸癌復發和惡化的一線治療，化療方案療效肯定，但其主要不良反應（延遲性腹瀉），導致化療方案提前中止，因此提高患者化療耐受性、預防延遲性腹瀉顯得尤為重要。本研究基于上述原理給予患者口服左氧氟沙星聯合碳酸氫鈉片預防伊立替康導致延遲性腹瀉，結果顯示：A組總腹瀉周數、1－2級、3－4級腹瀉發生率均顯著低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。左氧氟沙星聯合碳酸氫鈉預防伊立替康所致腹瀉有較好療效，并且其給藥方便，經濟適用。

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