吸煙對結直腸癌發生發展的影響研究

張勰義，張晨鵬，孫曉光，黃 鋼

結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，近年國內外報道其發病率呈上升趨勢［1－2］。影響結直腸癌發生發展的因素有許多，近年來不少學者指出，生活方式及環境因素對結直腸癌發生發展的影響不容忽視。吸煙作為一種生活習慣，對結直腸癌患者的發生發展是否存在不利影響，以及這種影響存在的機制是怎樣的?本研究通過回顧性分析119例結直腸癌患者的臨床資料，探討吸煙與結直腸癌發生發展的相關性及其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2002年1月—2006年10月上海市交通大學附屬仁濟醫院浦東分院行結直腸手術，并經病理學診斷為原發性結直腸癌的男性患者129例，排除隨訪資料不完整及術后未行常規化療者，共收集患者119例。年齡28～68歲，中位年齡40歲;直腸癌60例，結腸癌59例。

1.2 病史資料整理 通過對119例患者病史資料的歸納整理，獲得患者的吸煙情況相關資料。術前根據是否有吸煙史將患者分為2組，吸煙組63例，吸煙史＞2年，且每天都存在吸煙行為;非吸煙組56例，術前術后均未吸煙。術后根據吸煙習慣不同將患者分為非吸煙組56例、術后繼續吸煙組39例和術后戒煙組24例。

1.3 檢測血清癌胚抗原 (CEA)及C反應蛋白 (CRP) 患者均于手術前后空腹采集外周靜脈血5 ml，3 000 r/min，離心10 min，分離血清放入2 ml EP－Pendorf管中待測，CEA檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行，用TECAN酶標儀測定CEA的結果。波長均為620 nm。CRP檢測方法采用免疫比濁法，通過我院快速CRP檢測儀器測定，由于患者術后不常規檢測CRP值，故導致術后 CRP值缺如。CEA參考值 ＜5 μg/L，CRP參考值＜3 mg/L。

1.4 隨訪 采用電話訪問及信訪的形式，隨訪截止時間為2009－10－14，中位隨訪時間49個月，失訪0例，隨訪率為100%。隨訪的內容包括患者出院后的吸煙情況及患者的生存情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 12.0統計軟件進行統計學處理，計量資料采用 (±s)表示，采用t檢驗和方差分析;計數資料采用χ2檢驗;采用壽命表法計算生存率，并通過log等級檢驗分析數據。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前吸煙組與非吸煙組患者CEA及CRP水平比較 術前吸煙組與非吸煙組CEA及CRP水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 術前吸煙組與非吸煙組CEA及CRP水平比較 (±s)Table1 Comparison of CEA and CRP values between preoperative smoking patients and non－smoking patients

表1 術前吸煙組與非吸煙組CEA及CRP水平比較 (±s)Table1 Comparison of CEA and CRP values between preoperative smoking patients and non－smoking patients

注:CEA=癌胚抗原，CRP=C反應蛋白

組別 例數 CEA(μg/L) CRP(mg/L)吸煙組63 33±76 1.12±0.78非吸煙組 56 11± 9 1.48±1.21 t 值0.27 0.34 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.2 術后非吸煙組、術后繼續吸煙組和術后戒煙組患者原位復發率、轉移率及CEA水平比較 術后繼續吸煙組原位復發率和轉移率較非吸煙組和術后戒煙組均明顯升高，差異有統計學意義 (P＜0.05);術后繼續吸煙組CEA水平較非吸煙組和術后戒煙組均明顯升高，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表2 術后非吸煙組、術后繼續吸煙組和術后戒煙組患者原位復發率、轉移率及CEA水平比較Table2 Comparison of local recurrence rate，metastasis rate，and CEA values among postoperative non－smoking group，keep－smoking group and quit－smoking group

2.3 術后不同吸煙情況患者生存率比較 術后繼續吸煙組、術后戒煙組和非吸煙組患者1、2、3年生存率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表3)。

表3 術后不同吸煙情況患者生存率比較 (%)Table3 Comparison of survival rates among postoperative patients of different smoking status

3 討論

雖然眾所周知吸煙是結直腸惡性腫瘤進展的危險因素，但是至今沒有資料確切地表明吸煙影響結直腸腫瘤患者術后放化療結果的機制究竟是什么。國外對這種機制的研究有兩種假說:一種是由Garrett提出的，他指出香煙中的尼古丁起到了轉運人乳頭狀肉瘤病毒DNA(HPV－DNA)的作用，他也指出，吸煙時煙草中的一氧化碳 (CO)也導致了血液中碳氧血紅蛋白的大量生成，引起組織缺氧;另一種是吸煙抑制了細胞凋亡和免疫抑制。吸煙作為一項危險因素，在肺部疾病相關的腫瘤研究中已經被廣泛地認識，但是吸煙對于大腸疾病，特別是結直腸癌的進展是否有影響，影響有多大，以及影響的機制是怎樣的，目前國內研究仍比較少。本研究通過對119例結直腸癌患者依據吸煙情況進行分類，分析其手術前后相關生理病理指標和術后生存情況，從而對吸煙在結直腸癌發生發展中的影響進行初步地探索。

腫瘤標志物是指與腫瘤的發生發展相關的一類大分子物質，可以從血或其他體液中檢測到，主要是大分子蛋白質，包括腫瘤相關抗原、異位激素、酶和宿主抗腫瘤免疫反應的改變，還包括腫瘤誘導糖、脂肪和蛋白質三大代謝的改變［3］。與結直腸腫瘤關系比較密切的腫瘤標志物主要是糖類抗原系列，其中以CEA在臨床上的敏感度和特異度較其他腫瘤標志物高，故在治療和判斷預后中有其獨特的價值。腫瘤標志物在判斷結直腸癌患者預后中的價值主要體現在以下兩個方面:(1)術前CEA是結直腸癌預后的獨立影響因素，根據國內外相關報道升高的術前血清CEA水平與不良預后密切相關，術前血清 CEA≥5 μg/L的患者 5年生存率明顯小于CEA ＜5 μg/L的患者 (P=0.000)。根據 Kanellos等［4］的研究，在手術進行時采集的結直腸腫瘤患者腸系膜靜脈血中CEA水平不僅提示了肝轉移，同樣預測了5年生存率。(2)術后腫瘤標志物升高提示復發或轉移。結直腸癌術后1個月內CEA降低，如CEA持久迅速增高 (＞15 μg/L)表示結直腸癌有擴散，預后不良。一般術后6周做CEA第一次復查，3年內每3～4個月復查1次，3～5年間，每半年復查1次，5年后每年測1次，可檢測有無復發或轉移。

本研究結果顯示，吸煙患者與非吸煙患者CEA水平術前無顯著性差異，這表明吸煙對于術前所檢測的CEA的值不產生決定性影響。所以就本研究而言，雖然香煙中含有多種對人體有害的物質，比如焦油、亞硝胺、一氧化碳等，都直接或間接地影響人體代謝并促進腫瘤的發生發展，但是，在術前CEA的檢測中，臨床醫生并不需要過多地考慮吸煙對CEA值的影響。吸煙對手術前后CEA值是否有影響，目前尚無明確定論，本次研究雖然得出了否定的結果，但是由于病例數較少，可能出現結果的偏差，所以如需證實尚需要進一步增加病例數。

本次研究的隨訪工作進一步將術前有吸煙習慣的患者分為術后繼續吸煙與術后戒煙者，結果顯示，術后6～12個月繼續吸煙組與術后戒煙組或非吸煙組的血清CEA水平比較有顯著性差異，而比較術后戒煙組和從不吸煙組的該項指標，結果無顯著差異。結果提示，吸煙在術后對CEA水平存在影響，這同樣提示了吸煙可能通過影響CEA相關代謝的機制，促進了腫瘤標志物相關抗原的釋放，從而導致癌癥進展。

近年來國內對CRP與結腸癌發病關系分析結果表明，在結腸癌患者中，吸煙者的CRP升高大于不吸煙者［5］。CRP是肝臟合成的一種急性時相蛋白，是最敏感的炎癥指標之一。CRP在心血管事件、內分泌代謝性疾病、腎功能不全、腫瘤等非感染性疾患中均有非常重要的臨床意義，被認為是該類疾病發生、發展及預后的強預測因子之一［6］。但本研究結果表明，吸煙與否對于患者術前CRP的影響無顯著差異。原因可能是CRP作為一種非特異性的診斷標志物，其數值與炎癥、腫瘤等各種因素相關，吸煙作為影響因素之一，并未對本組患者的CRP值起到顯著影響。

Munro等［7］將284例術后接受綜合治療的結直腸癌患者分為吸煙人群、戒煙人群和不吸煙人群，并進行了5年生存率的分析。結果顯示吸煙人群與戒煙人群、與不吸煙人群及與兩人群之和相比皆有明顯差異，而戒煙人群與不吸煙人群的對比則無顯著差異。結果提示手術治療后仍吸煙的結直腸癌患者如果能戒煙，完全可能增加其生存機會。

本研究分析了患者術后3年生存率，結果顯示三組患者3年生存率比較均無統計學差異，但是不吸煙組與術后戒煙組同術后繼續吸煙組的比較，在復發率和轉移率方面都有顯著差異。這與上段所述的Munro等［7］的研究結果不完全相符，分析其原因主要是由于患者術后隨訪時間過短，而結直腸癌預后相對較好，3年內死亡率較低，導致結果產生偏倚。

術后繼續吸煙組的復發率和轉移率都顯著偏高，提示了吸煙在結直腸癌患者術后發展中具有重要的作用。如能在術后勸導患者戒煙，能夠降低腫瘤的復發率及轉移率，同時提高患者的生存質量。

吸煙在結直腸癌的發生發展中起到的作用主要體現在:(1)術后繼續吸煙顯著影響患者血清CEA水平，通過影響腫瘤相關抗原表達影響腫瘤的預后。(2)吸煙影響腫瘤患者術后的復發率及轉移率，直接促使腫瘤發展。(3)吸煙對CRP的影響雖然在本次研究中沒有體現，但其影響仍不可忽略，有待進一步實驗研究證明。

本研究中忽略了術后患者在生活中間接接觸香煙的因素，比如，患者家庭成員的吸煙、與患者接觸較頻繁的好友的吸煙情況等，這些都可以使患者接觸到香煙中的有害物質，是在今后研究和隨訪中需要注意的因素。

雖然對于吸煙影響結直腸癌患者預后的機制尚不明確，醫務人員仍應重視其在結直腸癌患者術后放化療中所起的作用，吸煙的不良作用應當在綜合放化療前向患者告知。更好的措施是在患者確診后即進行長期宣教，告知患者吸煙的危害，達到使患者戒煙的目的，這種宣教應當是持續終身的，以達到術后康復過程中患者也能遠離這一危險因素的目的。

1 Ferlay J，Autier P，Boniol M，et al.Estimates of the cancer incidence and mortality in europe in 2006［J］.Ann Oncol，2007，18:581－592.

2 姜濤，劉彤，王鵬志.腹腔鏡手術與開腹手術治療結直腸癌臨床效果比較的Meta分析［J］.中國全科醫學，2011，14(2):510.

3 陳魁.大腸癌腫瘤標志物研究進展［J］.現代中西醫結合雜志，2008，17(36):5706－5709.

4 Kanellos I，Zacharakis E，Kanellos D，et al.Prognostic significance of CEA levels and detection of CEA mRNA in draining venous blood in patients with colorectal cancer.［J］.J Surg Oncol，2006，94:3－8.

5 王志剛，張文洪，韓作林，等.C反應蛋白與結腸癌發病關系分析［J］.中國誤診學雜志，2008，4:789－790.

6 李鵬飛.C－反應蛋白的臨床意義［J］.中國全科醫學，2005，8(6):504－505.

7 Munro AJ，Bentley AHM，Ackland C，et al.Smoking compromises cause－specific survival in patients with operable colorectal cancer［J］.Clinical Oncology，2006，18:436－440.