白介素－2聯(lián)合干擾素與單用白介素－2治療晚期腎癌療效的Meta分析

韓衛(wèi)軍，李允利，王金萬，吳建國

腎癌約占所有惡性腫瘤的2%，其發(fā)病率在男性居第6位。其中約30%的患者在疾病診斷時即為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌，約50%的局限性前列腺癌患者會進展為晚期腎癌。晚期腎癌患者的中位生存時間約為10個月，5年生存率約為15%［1］。由于腎癌具有多藥耐藥基因，對放射治療和化學治療不敏感，晚期腎癌的治療手段很有限，因此生物治療目前備受關(guān)注［2］。生物制劑白介素－2(IL－2)和α－干擾素 (IFN－α)被公認為晚期腎癌的常用免疫治療藥物。一些研究表明與IL－2聯(lián)合IFN－α相比，單用高劑量的IL－2毒性反應更低，且兩組的有效率和生存率相似［3－5］。為此，本研究檢索了國內(nèi)外相關(guān)的隨機對照試驗，用Meta分析的方法定量評價IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2治療晚期腎癌的療效和安全性，為晚期腎癌的臨床治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 (1)研究類型:隨機對照試驗 (randomized controlled trial，RCT)或是半隨機對照試驗 (quasirandomized controlled trial，qRCT)，包括Ⅱ期和Ⅲ期 RCT。(2)研究對象:①細胞學或是病理學證實為腎癌的患者;②腎癌轉(zhuǎn)移患者，或是局部晚期無法手術(shù)切除患者;③重要臟器功能基本正常;④受試對象種族、國籍、地域、年齡不限;⑤排除對生物制品有過敏史及過敏體質(zhì)者、孕婦及哺乳期婦女;⑥排除失訪率＞20%的文獻。 (3)干預措施:①IL－2聯(lián)合IFN－α治療;②單用IL－2治療。 (4)測量指標:有效率(response rate)、1年病死率 (deaths at one year)。

1.2 檢索數(shù)據(jù)庫和檢索詞的選擇 數(shù)據(jù)庫:Cochrane Library(2010年第4期之前)，PubMed(1966.01—2010.10)，Embase(1974.01—2010.10)，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 (CBM，1978.01—2010.10)，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CSJD，1989.01—2010.06)，中 國 期 刊 全 文 數(shù) 據(jù) 庫 (CJFD，1994.01—2010.10)。同時還檢索全球重要的學術(shù)機構(gòu)網(wǎng)站ASCO、ESMO、CSCO，追查已納入文獻的參考文獻。英文檢索詞為 Interleukin－2、IL －2、Interferon、IFN、renal cancer、carcinoma of renal、kidney neoplasms、immune therapy、biological therapy。中文檢索詞為腎癌、腎臟腫瘤、IL－2、IFN、白介素、干擾素。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定其是否真正符合納入標準，對有分歧而難以確定是否納入的文獻，通過討論或由第三研究者決定其是否被納入。由兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對提取的資料，缺乏的資料通過與臨床試驗的負責人聯(lián)系予以補充。對于重復發(fā)表的文獻選取報道較新和較全面的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane5.0系統(tǒng)評價手冊評價納入RCT的方法學質(zhì)量，包括:隨機分配方案、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報道偏倚、其他偏倚。由兩位研究者獨立評價文獻質(zhì)量，如遇分歧而難以確定時通過討論或聯(lián)系原文作者確定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用風險比 (risk ratio，RR)，各效應量均以95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)表示。分析臨床異質(zhì)性，根據(jù)可能原因劃分亞組，如亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性 (I2＜50%，P＞0.1)，采用固定效應模型對各研究進行Meta分析;反之，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2＞50%，P＜0.1)，若無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機效應模型進行分析，如存在明顯的臨床和方法學異質(zhì)性，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢數(shù)據(jù)庫，再經(jīng)去重后共獲得相關(guān)文獻183篇，通過閱讀題名、摘要，排除非隨機對照試驗、重復發(fā)表、綜述、非臨床試驗、讀者來信及不相關(guān)的文獻146篇，剩余37篇文獻，通過閱讀全文進一步確定，最終有6篇RCT符合納入及排除標準。納入各研究的試驗組和對照組基線具有可比性。各納入研究的基本情況見表1。

2.2 納入文獻方法學質(zhì)量評價 納入文獻方法學質(zhì)量詳見表2。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價Table 2 Quality evaluation of included studies

表1 納入研究的基本情況Table 1 Characteristic of the included randomized controlled trials

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 6篇研究均報道了有效率［4］，Meta分析結(jié)果顯示:IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌在有效率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.35，95%CI(0.59，3.09)〕，納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=69%，P=0.006)。提示與單用IL－2相比，聯(lián)合用藥并不能降低患者的有效率 (見圖1)。

按照IL－2的劑量分亞組，結(jié)果提示與單用高劑量IL－2相比，常規(guī)劑量的IL－2聯(lián)合IFN－α組的有效率低于高劑量IL－2組，兩組差異有統(tǒng)計學意義〔RR=2.11，95%CI(1.14，3.90)〕，納入研究間無異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.58);亞組分析也表明:與單用IL－2相比，相同劑量的IL－2聯(lián)合IFN－α治療并不能提高患者的有效率，兩組差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.09，95%CI(0.35，3.39)〕，納入研究間有異質(zhì)性 (I2=66%，P=0.03)，采用隨機效應模型分析 (見圖2)。

納入研究包括Ⅱ期和Ⅲ期RCT，根據(jù)臨床研究的分期進行亞組分析。Ⅱ期RCT的Meta分析結(jié)果顯示:IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌在有效率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.68，95%CI(0.84，3.37)〕，納入研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.78);Ⅲ期RCT的Meta分析結(jié)果顯示:兩組在有效率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.91，95%CI(0.14，5.83)〕，納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=93%，P=0.0003)，采用隨機效應模型分析 (見圖3)。

2.3.2 1年病死率 5篇研究均報道了1年病死率［4］，Meta分析結(jié)果顯示:IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比，治療晚期腎癌在1年病死率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.90，95%CI(0.72，1.12)〕，納入研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.89)。提示與單用IL－2相比，聯(lián)合用藥并不能提高患者的1年病死率，采用固定效應模型分析 (見圖4)。

圖1 IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌有效率的Meta分析Figure 1 The Meta analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate

圖2 IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌有效率的亞組分析 (劑量)Figure 2 The subgroup analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate(dose)

圖3 IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌有效率的亞組分析 (研究類型)Figure 3 The subgroup analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate(research type)

圖4 IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌1年病死率的Meta分析Figure 4 The subgroup analysis of interleukin－2 versus interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on deaths at one year

3 討論

IFN是目前免疫治療腎癌常用的生物制劑，它對機體功能狀態(tài)好、原發(fā)灶已切除、轉(zhuǎn)移灶集中在肺的腎癌有效率可達44%［11］。IL－2是目前研究最廣泛的細胞因子，它是機體復雜的免疫調(diào)節(jié)和反應系統(tǒng)中最重要的淋巴因子之一，活性顯著，可以刺激局部或全身的免疫應答［12］。本研究用Meta分析的方法定量評價IL－2聯(lián)合IFN－α與單用IL－2相比治療晚期腎癌的療效，結(jié)果顯示:IL－2聯(lián)合IFN－α并不能改善有效率和病死率;亞組分析顯示:與IFN－α聯(lián)合常規(guī)劑量的IL－2相比，高劑量的IL－2可能提高患者的有效率。本研究結(jié)果與最近發(fā)表的EORTC GU 30012結(jié)果相似，該研究也提示聯(lián)合用藥并無優(yōu)越性，該研究是一項多中心大樣本的RCT，共有來自8個國家的50個中心參與，該研究共納入1 006例接受初始治療的晚期腎癌患者，502例患者接受IFN－α治療，504例患者接受IFN－α、IL－2及氟尿嘧啶聯(lián)合治療，中位隨訪時間為37.2個月，IFN－α組的OS(overall survival，OS)為18.8個月，聯(lián)合用藥組的OS為18.6個月，結(jié)果提示兩組總生存期無明顯差異，作者最后還指出雖然聯(lián)合用藥并沒有改善患者的OS和無疾病進展生存期 (progression－free Survival，PFS)，但是能緩解某些患者的癥狀，哪些患者能從免疫治療中受益是當前研究迫切需要解決的問題［1］。生物治療能否延長所有晚期腎癌患者的生存期尚不明確，最近發(fā)表的一篇Ⅲ期RCT評價了低劑量IFN－α聯(lián)合IL－2維持治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效，這是第一篇評價晚期腎癌維持免疫治療的RCT，該研究共納入183例患者，88例患者在疾病進展后接受維持治療，95例患者在疾病進展后終止治療 (對照組)，隨訪中位時間為53.9個月，兩組在OS方面差異無統(tǒng)計學意義，維持治療組為14.5個月，對照組為15.5個月［13］;提示并不是所有的晚期腎癌患者都能從IFN、IL－2治療中獲益，因此需要尋找腎癌分子標志物來預測其預后，隨著個體化治療時代的到來，腎癌分子標志物的研究將是今后預后分析的研究熱點。

本研究納入的研究均為RCT，納入的研究中只有2篇研究隨機分配方法充分［9］。由于無法實施盲法，所以本研究所納入文獻測量偏倚和實施偏倚的可能性很大。有2篇研究沒有計劃書 (protocol)［9］，聯(lián)系作者沒有得到回應，因此無法判斷是否存在報道性偏倚和其他潛在的偏倚。建議以后的研究都能按照美國醫(yī)學會雜志 (JAMA)推薦的臨床研究清單全面報道研究方法及研究結(jié)果［14］。

本研究可能存在的局限性:(1)納入的6篇RCT中4篇為Ⅱ期臨床研究，2篇為Ⅲ期臨床研究，Ⅱ期研究樣本量均較小，由于Meta分析是二次研究，因此會受限于原始研究固有的一些潛在偏倚;(2)納入研究的患者其基本特征不全相同，影響療效的因素有臨床分期、病理類型、治療方法、瘤體的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他臨床預后因素，腎癌患者的預后因素是多方面的，目前國內(nèi)外學者公認TNM分期是腎細胞癌預后最重要的危險因素。T1a期患者的5年生存率為97%，而T4期患者5年生存率為20%［15］。遠處轉(zhuǎn)移的患者1年生存率為50%，5年生存率為5% ～30%，10年生存率為0～5%［16］。已有研究表明切除腎臟原發(fā)灶可提高IFN或 (和)IL－2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效［17］，各研究采用的初始治療不全相同，也可能會影響Meta分析結(jié)果;(3)納入研究報道的測量指標多為有效率和病死率，很少有研究評價OS和PFS等終點指標，建議以后的研究應該關(guān)注其遠期療效。

當前研究證據(jù)可能表明與單用IL－2相比，IL－2聯(lián)合IFN－α并不能改善晚期腎癌患者的有效率和病死率，而高劑量的IL－2治療效果更佳。

1 Gore ME，Griffin CL，Hancock B，et al.Interferon alfa－ 2a versus combination therapy with interferon alfa－2a，interleukin－2，and fluorouracil in patients with untreated Metastatic renal cell carcinoma(MRC RE04/EORTC GU 30012):an open － label randomised trial［J］.Lancet，2010，375(9715):641 －648.

2 McDermott DF，Atkins MB.Application of IL－2 and other cytokines in renal cancer［J］.Expert Opin Biol Ther，2004，4(4):455 －468.

3 Atzpodien J，Lopez Hanninen E，Kirchner H，et al.Multiinstitutional home－therapy trial of recombinant human interleukin－2 and interferon alfa－2 in progressive Metastatic renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，1995，13(2):497 －501.

4 Negrier S，Escudier B，Lasset C，et al.Recombinant human interleukin－2，recombinant human interferon alfa－2a，or both in Metastatic renal－cell carcinoma.Groupe Francais d'Immunotherapie［J］.N Engl J Med，1998，338(18):1272 －1278.

5 Vogelzang NJ，Lipton A，F(xiàn)iglin RA.Subcutaneous interleukin－2 plus interferon alfa－2a in Metastatic renal cancer:an outpatient multicenter trial［J］.J Clin Oncol，1993，11(9):1809 －1816.

6 Lissoni P，Barni S，Ardizzoia A，et al.A randomized study of low －dose interleukin－2 subcutaneous immunotherapy versus interleukin－2 plus interferon－alpha as first line therapy for Metastatic renal cell carcinoma［J］.Tumori，1993，79(6):397 －400.

7 Atkins MB，Sparano J，F(xiàn)isher RI，et al.Randomized phase II trial of high－dose interleukin－2 either alone or in combination with interferon alfa－2b in advanced renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，1993，11(4):661－670.

8 Jayson GC，Middleton M，Lee SM，et al.A randomized phase II trial of interleukin 2 and interleukin 2－interferon alpha in advanced renal cancer［J］.Br J Cancer，1998，78(3):366 －369.

9 Boccardo F，Rubagotti A，Canobbio L，et al.Interleukin －2，interferon－alpha and interleukin－2 plus interferon－alpha in renal cell carcinoma.A randomized phase II trial［J］.Tumori，1998，84(5):534－539.

10 McDermott DF，Regan MM，Clark JI，et al.Randomized phase III trial of high－dose interleukin－2 versus subcutaneous interleukin－2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2005，23(1):133 －141.

11 Neidhart JA，Anderson SA，Harris JE，et al.Vinblastine fails to improve response of renal cancer to interferon alfa－n1:high response rate in patients with pulmonary Metastases ［J］.J Clin Oncol，1991，9(5):832－836.

12 Filippetti M，Torsello A，Cordiali Fei P，et al.IL －2 bronchoscopic istillation and immune cell activation:preliminary results of the BRIIL－2 study for treatment of pulmonary Metastasis from renal cancer and melanoma［J］.Clin Ter，2009，160(2):139 －143.

13 Passalacqua R，Buzio C，Buti S，et al.Phase III，randomised，multicentre trial of maintenance immunotherapy with low－dose interleukin－2 and interferon－alpha for Metastatic renal cell cancer［J］.Cancer Immunol Immunother，2010，59(4):553 －561.

14 Moher D，Jones A，Lepage L.Use of the CONSORT statement and quality of reports of randomized trials:a comparative before－and－after evaluation ［J］.JAMA，2001，285(15):1992－1995.

15 Frank I，Blute ML，Leibovich BC，et al.Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large，single institution cohort［J］.J Urol，2005，173(6):1889 －1892.

16 Motzer RJ，Agarwal N，Beard C，et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology:kidney cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2009，7(6):618－630.

17 Mickisch GH，Garin A，van Poppel H，et al.Radical nephrectomy plus interferon－alfa－based immunotherapy compared with interferon alfa alone in Metastatic renal－cell carcinoma:a randomised trial［J］.Lancet，2001，358(9286):966 －970.