雙環(huán)醇片預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損害的療效分析

上海市肺科醫(yī)院（200433）張青 范林 崔海燕

減少肝功能損害以保證完成全程化療方案是抗結(jié)核治療亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，筆者對(duì)初治肺結(jié)核患者在抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)，予雙環(huán)醇片或甘草酸二銨膠囊同服以預(yù)防藥物性肝損害，并對(duì)其效果進(jìn)行對(duì)比觀察，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 將2007年9月～2010年1月在本院住院治療的初治肺結(jié)核患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組218例，其中，男性140例，女性78例；年齡l5～86歲，平均50.4歲，HBsAg(+)25例。對(duì)照組217例，其中，男性143例，女性74例，年齡15～85歲，平均51.1歲；HBsAg(+)24例。兩組具可比性。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) ①所有病例均符合1998年中國(guó)結(jié)核病分類法的標(biāo)準(zhǔn)；②均無(wú)心肝腎等嚴(yán)重合并癥；③治療前均沒(méi)有用過(guò)抗結(jié)核藥物；④治療前谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清總膽紅素均在正常范圍內(nèi)。

1.3 治療方案 兩組均選用同一化療方案，即2HRZS(E)／4HR。H：300 mg，1次／d；R：450 mg，1次／d；Z：1500 mg，3次／d；S：750 mg，1次／d，肌內(nèi)注射E：750 mg，1次／d。試驗(yàn)組同時(shí)口服雙環(huán)醇片75mg·d-1(每次25mg，每日3次)；對(duì)照組化療方案療程與試驗(yàn)組完全相同，同時(shí)口服甘草酸二銨膠囊450mg·d-1(每次150mg，每日3次)，總療程6個(gè)月。

1.4 臨床觀察指標(biāo) 治療前均行谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清膽紅素、血清白蛋白(ALB)及甲、乙、丙、丁肝炎病毒檢測(cè)，血常規(guī)檢查，X線胸片檢查及痰結(jié)核菌涂片和培養(yǎng)。治療期間，每月復(fù)查肝功、腎功及痰抗酸染色厚涂片。強(qiáng)化期每半月檢查一次肝功，當(dāng)出現(xiàn)胃腸不適、腹脹、納差、消化不良、皮膚或鞏膜黃染、肝區(qū)不適時(shí)，隨時(shí)檢查肝功能。

1.5 中斷抗結(jié)核化療標(biāo)準(zhǔn)ALT大于正常值3倍(ALT>120 U／L)，和／或SB大于正常值2倍(SB≥35μmol/L)，經(jīng)短期強(qiáng)化保肝治療（強(qiáng)化保肝治療選用甘利欣、肌苷、維生素C等靜脈給藥，但觀察組仍繼續(xù)服用雙環(huán)醇片）ALT及SB進(jìn)行性升高者。

1.6 重新調(diào)整化療方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用抗結(jié)核藥后出現(xiàn)重度肝功能異常以及因肝功異常停用抗結(jié)核藥物并行保肝治療后各項(xiàng)指標(biāo)正常而恢復(fù)原化療方案后短期內(nèi)又出現(xiàn)肝功能異常者。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件。兩組間率的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生肝損害情況比較 在治療6個(gè)月內(nèi)，試驗(yàn)組肝損害發(fā)生率為4.1%，比對(duì)照組（12.4%）低（P<0.01），見附表1。兩組HBsAg陽(yáng)性病人中，試驗(yàn)組肝損害發(fā)生率為8.0%，比對(duì)照組（33.3%）低，（P<0.05），見附表2。

2.2 中斷或重新調(diào)整化療方案情況比較①兩組中斷化療者，試驗(yàn)組有5例（2.3%），對(duì)照組有l(wèi)5例（6.9%），兩組比較導(dǎo)致抗結(jié)核化療中斷的差異性非常顯著（χ2=5.289，P<0.05）。②調(diào)整化療方案者，觀察組有3例（1.4%），對(duì)照組有10例（4.6%），兩組差異性非常顯著（χ2=3.919，P<0.05）。③其他不良反應(yīng)，兩組治療期間無(wú)明顯心血管、腎功能、消化道及過(guò)敏性皮疹等毒副反應(yīng)。

附表1 兩組發(fā)生肝損害情況比較

附表2 兩組HBsAg陽(yáng)性病人發(fā)生肝損害情況比較

3 討論

異煙肼、利福平及吡嗪酰胺是目前推薦的肺結(jié)核短程化療的基本藥物。但這3種藥均對(duì)肝功能有一定影響，可導(dǎo)致藥物性肝損害，統(tǒng)計(jì)表明可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶升高的比例為15.0%～30.0%[1]。因此，結(jié)核合并乙肝患者進(jìn)行抗結(jié)核治療往往容易出現(xiàn)或加重肝臟的損害。

近年來(lái)，隨著人口流動(dòng)增加，城市結(jié)核病有相對(duì)增多的趨勢(shì)，特別是老年以及各種慢性病如糖尿病、腎病、腫瘤、艾滋病等自身免疫功能多較低下的結(jié)核患者增加，他們主要臟器如肝、腎均有不同程度的衰退，藥物在體內(nèi)消減時(shí)間延長(zhǎng)，也預(yù)示出現(xiàn)藥物性肝腎損害的幾率增加[4]。抗結(jié)核藥引起肝損害大多發(fā)生在用藥的1～8周，其機(jī)制一般認(rèn)為是過(guò)敏反應(yīng)抑或毒性反應(yīng)。保肝治療在一定程度上可解除抗結(jié)核藥對(duì)肝功能的損害。因此，肺結(jié)核患者抗結(jié)核化療時(shí)重點(diǎn)選用保肝藥，對(duì)于減少或避免因結(jié)核藥所致肝損害造成的不規(guī)則化療具有一定意義。

雙環(huán)醇片商品名為百賽諾，化學(xué)名為4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯。基礎(chǔ)研究顯示[5～8]，雙環(huán)醇對(duì)刀豆蛋白A、順鉑、四環(huán)素、酒精以及肝臟熱缺血再灌注等引起的實(shí)驗(yàn)性肝損傷均具有明顯保護(hù)作用。雙環(huán)醇可促進(jìn)部分肝切除大鼠肝細(xì)胞再生，影響小鼠肝臟基因表達(dá)譜。

雙環(huán)醇誘導(dǎo)27-和70-kDa熱休克蛋白過(guò)表達(dá)，從而抑制細(xì)胞核因子NF-кB表達(dá)密切相關(guān)，通過(guò)清除自由基，達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，使肝細(xì)胞核DNA免受損傷及減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生從而起到保肝作用[9][10]。

Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示雙環(huán)醇片服用方便，安全性好，有明顯的保肝降酶作用[11-13]。近期研究表明，雙環(huán)醇片對(duì)由抗腫瘤藥物引發(fā)的肝損害亦具有明顯的預(yù)防和治療作用[14]。

本文結(jié)果提示，在抗結(jié)核治療的同時(shí)服用雙環(huán)醇片，不論肝損害發(fā)生率，還是中斷或調(diào)整化療方案率，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異性均非常顯著，說(shuō)明雙環(huán)醇片能較好地減少肝損害的發(fā)生，保障抗結(jié)核化療的順利進(jìn)行，且服用方便，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。