低分子肝素治療早發型重度子癇前期療效的研究

劉艷娟

近年的研究認為，血管內皮損傷導致促凝因子和抗凝因子的平衡失調，出現血液高凝狀態，血管內微血栓形成是重度子癇前期發病的機制之一［1］。重度子癇前期往往伴有凝血功能障礙，而抗凝治療在國內外多項研究中都證明能改善重度子癇前期患者母嬰的結局。近年來低分子肝素(LMWH)治療妊娠期高血壓疾病不斷有報道，本文探討在以解痙為主的傳統治療方案的基礎上加用LMWH治療早發型重度子癇前期的價值。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2008年1月至2010年1月在我院確診為早發型重度子癇前期患者86例，隨機分為試驗組和對照組，每組各43例，所有患者既往無肝素過敏史，無心血管、肝臟、腎臟及出血性疾病，且24 h內不能分娩。按《婦產科學》第7版重度子癇前期的診斷標準。試驗組平均年齡(24．7±2．8)歲，孕周(31．7±1．5)周，均為初產婦。對照組平均年齡(26．7 ±2．2)歲，孕周(31．2±1．7)周，均為初產婦。2 組平均年齡、孕周、產次等比較差異無統計學意義(P＞0．05)。

1．2 治療方法 試驗組:在重度子癇前期傳統治療基礎上，加用低分子肝素4 000 U，皮下注射1次/d，1個療程為7 d，療程結束后復查監測指標，若患者好轉，繼續傳統治療延長孕周，不再行第2療程治療;若患者無好轉終止妊娠。對照組:常規治療:(1)鎮靜:地西泮5 mg口服，1次/晚。(2)解痙:首次給藥5．0 g加于10%葡萄糖溶液20 ml中10 min推完，繼之15．0 g加入5%葡萄糖溶液500 ml中滴入1～2 g/h。硫酸鎂24 h總量25～30 g，用藥過程中監測有無鎂中毒。(3)降壓:對于血壓≥160/110 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，舒張壓≥110 mm Hg或平均動脈壓≥140 mm Hg時，常規應用拉貝洛爾100 mg，2～3次/d口服，必要時加入硝苯地平10 mg，3次/d口服，如血壓控制不理想，給予靜脈應用硝酸甘油或烏拉地爾降壓治療，將血壓控制在140～155/90～105 mm Hg。(4)合理擴容:一般不主張擴容，嚴重的低蛋白血癥、貧血可用人血白蛋白、血漿、紅細胞懸液等。(5)適當利尿:利尿劑僅用于急性心力衰竭、肺水腫、全身水腫、血容量過高伴有潛在性肺水腫者。(6)地塞米松10 mg，1次/d肌內注射，連用3 d促胎肺成熟。

1．3 觀察指標 (1)臨床癥狀、體征:頭痛等自覺癥狀、血壓變化;(2)24 h尿量、24 h尿蛋白定量;(3)DIC指標:血小板計數(Plt)，凝血酶原時間(PT)，部分凝血活酶時間(APTT)，纖維蛋白原(Fib)，D-二聚體濃度(DD)及血細胞比容(HCT);(4)監測胎兒宮內情況，進行胎動計數及每3天進行1次胎心電子監護(NST)，每7天進行1次超聲檢查，了解胎兒、胎盤、羊水情況;(5)監測孕婦肝、腎功能等指標。

1．4統計學分析應用SPSS 13．0統計軟件，計量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 2組自覺癥狀變化 試驗組中不同程度的頭痛、頭暈、視物模糊患者20例，治療5 d后均有明顯好轉;對照組中不同程度的頭痛、頭暈、視物模糊患者19例，治療后明顯好轉者9例。

2．2 2組血壓變化 治療后試驗組與對照組比較，試驗組血壓明顯下降(P ＜0．05)。見表1。2．3 腎功能指標變化 2組24 h尿量和24 h小時尿蛋白比較差異有統計學意義(P ＜0．05)。見表2。

表1 2組治療前后血壓變化

表2 2組治療前后24 h尿量及尿蛋白變化比較

2．4 2組凝血結果比較 試驗組HCT、PT、APTT及DD在治療前后的變化，與對照組相比差異均有統計學意義(P＜0．05)，而2組Plt和Fib治療前后的差異無統計學意義(P＞0．05)。見表3。

表3 2組治療前后血液指標n=43，xˉ±s

2．5 2組孕周延長時間比較 試驗組平均延長(8．7±1．9)d，對照組平均延長(3．6±1．7)d，試驗組高于對照組(P ＜0．05)。

2．6 2組分娩方式及圍產兒情況比較 2組均未出現胎盤早剝、子癇等嚴重情況，試驗組中7例未完成1療程治療，患者因胎兒窘迫，立即行剖宮產終止妊娠;其余患者5例經陰道分娩，剖宮產結束分娩31例。對照組中6例患者因胎兒窘迫、5例患者因肝腎功能惡化及早行剖宮產終止妊娠;其余2例經陰道分娩，30例剖宮產結束分娩。分娩孕周分別為試驗組平均(34．4±0．6)周，對照組平均(32．6±0．5)周。2組產后出血量差異無統計學意義(P＞0．05);2組早產新生兒試驗組19例，對照組24例，均在新生兒科治療后出院，2組圍產兒的結局比較差異無統計學意義(P＞0．05)。

3 討論

近年來，伴隨產科重癥醫療監測和護理的加強及新生兒重癥監護中心的發展，大多數學者對其采取期待治療，其目的是在保證母親安全的前提下，盡量延長胎兒孕周，為胎兒肺成熟及生長贏得時間，改善圍產兒預后，以減少圍產兒病死率［1］。早發型重度子癇前期患者的血液處于高凝狀態，可導致臟器灌流量和功能下降，因此抗凝治療成為治療重度子癇前期新思路。

LMWH由普通肝素衍生而來，是一種新型抗凝藥物，LMWH可抑制血小板聚集，降低血液黏滯度，改善高凝狀態，迅速溶解微血栓，抑制血栓擴展，降低血栓擴大和進一步血管阻塞，預防血栓形成。與肝素相比，低分子肝素所致的出血、血小板減少、骨質疏松等副作用明顯減少，且半衰期長，作用持久，用藥過程無需監測出凝血指標和血小板［2］，并且無胎兒毒性和致畸性，因此逐漸取代肝素，近年來越來越受到產科醫生的重視。目前LMWH逐漸應用于產科領域，已有LMWH治療重度子癇前期、習慣性流產、FGR和ICP的報道，LMWH在預防靜脈血栓與改善妊娠結局方面安全有效［3］。

妊娠期血液處于高凝狀態，正常妊娠晚期女性有高凝傾向，而早發型重度子癇前期患者有明顯血栓前狀態，容易引起止血、凝血、抗凝和纖溶系統功能失調或障礙，這為用抗凝劑預防及治療子癰前期的發生提供了依據。研究證明，LMWH可以改善子宮胎盤循環、圍產兒預后［3］;LMWH結合常規療法治療重度子癇前期患者，可使臍動脈血流S/D值下降，圍生兒窒息率下降，期待治療時間延長;LMWH能補充內源性肝素的不足，LMWH還能保護腎臟、減少尿蛋白，且有降壓、利尿和消腫作用。本研究發現應用LMWH治療后與對照組比較，患者自覺癥狀明顯好轉，血壓明顯下降，尿蛋白明顯降低，尿量明顯增加，凝血功能中HCT、PT、APTT及DD均較對照組升高，與以往學者研究結果相同，證明了LMWH的抗凝效果及在產科應用的價值。本研究中應用低分子肝素組明顯延長了孕周，但因病例數尚少，圍生兒結局并無統計學差異。

LMWH最主要的不良反應是出血，然而本研究應用LMWH 4 000 U每日皮下注射共7 d，沒有增加產后出血和術中出血，剖宮產均采用腰麻和硬膜外麻醉，無不良反應發生。應用此劑量對孕婦肝腎功能無明顯影響，國外有研究亦證實，妊娠期應用LMWH不會增加出血危險。美國FDA將LMWH定為B類藥，其不能通過胎盤屏障，經動物的誘變和致畸實驗證實LMWH無致畸作用［4］，也未觀察到用肝素治療后新生兒異常的情況。

凝血與抗凝失衡(高凝狀態)是妊娠期高血壓疾病的發病機制之一。本研究發現，在傳統治療基礎上聯合LMWH治療早發型重度子癇前期，在改善自覺癥狀、降低終末器官損害、延長孕周等方面優于傳統治療方案，是治療早發型重度子癇前期的有效手段，LMWH輔助治療早發型重度子癇前期有較好臨床應用前景。

1 Vigil-De GP，Montufar-Rueda C，Ruiz J．Expectant management of severe preeclampsia and preedampsia superimposed on chronic hypertension betwwen 24 and 34 weekspgestation．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2003，107:24-27．

2 張培華主編．臨床血管外科學．第1版．北京:北京科學出版社，2003．494-495，605．

3 張欣，徐行麗，李金鳳，等．陰道唾液酸酶活性檢測在細菌性陰道病及絨毛膜羊膜炎診斷中的價值．中華婦產科雜志，2002，10:588-590．

4 Carlin AJ，Farquharson RG，Quenby SM，et al．Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy:low molecular weight heparin versus control．Hum Repro，2004，19:1211-1214．