阿片類藥物瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術中的麻醉方案研究

王惠銘 侯興會 張麗 勾鳳欽 姚三巧

早期的麻醉方法主要以大劑量芬太尼為主的靜吸復合麻醉。但大劑量芬太尼目前仍存在著患者蘇醒慢、在ICU停留時間長等缺點。瑞芬太尼作為一種新型短效β阿片受體激動劑，具有起效迅速，作用時間短，鎮痛作用強，恢復迅速，無蓄積等優點，呈劑量依賴性降低血壓和心率，能有效的抑制氣管插管和手術應激時的高血壓反應，在臨床上已廣泛應用。但其在嬰幼兒方面的應用報道較少，用于小兒先天性心臟病手術麻醉效果尚無定論。本研究旨在通過觀察小兒先天性心臟病手術麻醉中血液動力學、血糖、血乳酸及內分泌激素等應激反應指標的改變，以評價瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術麻醉中的效果，探討最為適宜及安全的麻醉方案。

1 資料與方法

1．1 一般資料 以河北省保定市第二醫院2008至2009年收治的150例先天性心臟病患兒為研究對象(由患兒家長知情同意并簽署患者知情同意書)，其中男68例，女82例;年齡10個月 ～3歲，平均年齡(2．0±0．8)歲，其中 ＜3月齡18例，3～12月齡57例，1歲以上75例;體重4．35～15 kg，其中5 kg以下32例，5～10 kg 80例，10 kg以上38例。3組患兒年齡、體重差異無統計學意義(P＞0．05)，見表1。室間隔缺損44例，室間隔缺損合并房間隔缺損18例，室間隔缺損合并肺動脈高壓48例，法洛氏四聯征27例，無其他系統疾病、心功能Ⅱ～Ⅲ級的其他類型先天性心臟病13例。

表13組患兒術前一般情況n=50，ˉx±s

1．2 研究內容 主要觀察患兒手術過程反應中應激反應的指標變化。(1)血流動力學指標:包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)、中心靜脈壓(CVP)。(2)應激激素水平:包括血漿等質醇(COR)和促腎上腺皮質激素(ACTH)。(3)血糖變化。(4)血乳酸變化。

1．3 研究方法

1．3．1 麻醉方法:150例患兒按入院先后順序隨機分為3組，每組50例。A組:瑞芬太尼0．5 μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后0．25 μg·kg－1·min－1持續輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg。B組:瑞芬太尼 1 μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后0．5 μg·kg－1·min－1持續輸注。C 組:手術開始時瑞芬太尼用量達20 μg/kg，體外循環前追加至30 μg/kg。所有患兒均于術前30 min肌內注射阿托品0．01 mg/kg，哌替啶1 mg/kg，不合作的患兒入室前肌內注射氯胺酮5 mg/kg作為基礎麻醉，開通靜脈通路后靜注咪唑安定0．2 mg/kg，入睡后依次靜脈注射維庫溴銨0．1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，氣管插管，吸入異氟醚0．5%，行橈動脈、頸內靜脈穿刺直接檢測動態動脈壓、CVP。3組患兒體外循環全部使用膜肺，轉流時間為50～80 min。體外循環結束后，吸入低濃度異氟醚，自動復跳。術中每30～40分鐘給予維庫溴銨0．05 mg/kg維持肌松。并靜脈滴注正性肌力藥多巴胺3～5 μg·kg－1·min－1維持。縫合后送心臟外科ICU監護。

1．3．2 體外循環:采用德國Stockert STⅢ型人工心肺機，淺低溫非搏動性灌注。用國產希健兒童小-中號膜式氧合器、微栓過濾器、血液回收器及廣東東莞科威醫療器械有限公司生產的一次性體外循環管道，首次預充量為600～800 ml，其中膠體液10～15 ml/kg，其余為乳酸林格氏鈉，預充液膠晶比為1∶4，預充液的肝素用量為1 mg/100 ml，血液稀釋后的血紅蛋白(Hb)控制在65～85 g，紅細胞壓積(Hct)為20% ～25%。灌注流量指數為 2．4 ～3．2 L·m－2·min－1，灌注平均壓力為 60 ～75 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。

1．3．3 監測與檢驗方法:所有患兒入室后連接Phlips多功能檢測儀監測 HR，心電圖(ECG)，血壓和脈搏血氧飽和度(SpO2)，開通外周靜脈通路。局部麻醉下行橈動脈穿刺置管監測動態動脈壓(ABP)誘導插管后行右頸內靜脈穿刺置管并監測CVP，監測鼻咽溫和直腸溫，以及呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)。所有患者于入室、誘導、氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機、縫合后時的 SBP、DBP、HR、CVP、SpO2、PETCO2血糖、血氣分析，分別氣管插管后、鋸胸骨后、體外循環30 min心臟復跳后、停機前及縫合后抽動脈血檢測血氣。血糖、血乳酸、COR、ACTH。血糖用干化學法測定，血乳酸用乳酸脫氫酶催化法測定，COR、ACTH用放免分析試劑盒測定。所有患兒均記錄術后清醒時間(從停止給予麻醉藥到患兒蘇醒的時間)和拔管時間(從停止給予麻醉藥到氣管拔管的時間)。

1．4 統計學分析 應用 STATA 7．0統計軟件，計量資料以ˉx±s表示，組間均數比較采用F分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 3組患兒術中一般情況比較 手術時間、體外循環時間、拔管時間比較A組和B組明顯短于C組(P＜0．05)。但A組和B組間差異無統計學意義(P＞0．05)。見表2。

表2 3組患兒術中一般情況比較

2．2 3組患兒不同時間段血流動力指標的改變

2．2．1 3組患兒不同時間SBP變化比較:對SBP進行比較，發現患兒入室后SBP維持在較高的水平，誘導后均有所下降，差異有統計學意義(P＜0．05)。C組SBP水平在氣管插管、鋸胸骨高于A組和B組(P＜0．05)，異常率在鋸胸骨、轉機后低于A組和B組(P ＜0．05)。見表3。

2．2．2 3組患兒不同時間DBP變化比較:C組DBP在氣管插管、鋸胸骨較A、B組低(P ＜0．05)，3組DBP在不同手術時間波動不明顯(P ＞0．05)。見表4。

表3 3組患兒不同時間SBP變化比較

表4 3組患兒不同時間DBP變化比較

2．2．3 3組患兒不同時間HR變化比較:C組HR在氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機后、縫合后較A和B組高(P ＜0．05)。見表5。

表5 3組患兒不同時間HR變化比較

2．2．4 3組患兒不同時間CVP變化比較:手術期間不同時間CVP以及3組間比較，差異均無統計學意義(P＞0．05)。見表6。

2．3 3組患兒不同時間應激內分泌激素水平變化比較

2．3．1 3組患兒不同時間 COR、ACTH變化比較:3組患兒ACTH、COR以體外循環30 min時明顯升高，于拔管后升到最高。A組和B組拔管后高于C組，差異有統計學意義(P＜0．01)。3組中C組ACTH手術過程中比較穩定。見表7、8。

2．3．2 3組患兒不同時間血糖、血乳酸水平變化比較 3組血糖水平自體外循環30 min時升高，持續至術畢，不同時間比較差異有統計學意義(P＜0．01)，但3組間比較差異無統計學意義(P＞0．05)。3組患兒的血乳酸于體外循環30 min時開始明顯升高，持續至拔管后，拔管后升到最高，3組間A組體外循環時乳酸水平高于其他2組，差異有統計學意義(P＜0．01)。見表 9、10。

表6 3組患兒不同時間CVP變化比較

表7 3組患兒COR水平比較

表8 3組患兒ACTH水平比較

表9 3組患兒血糖水平比較

3 討論

瑞芬太尼是六氫吡啶的衍生物，有通常的阿片類藥物結構，但含有一個酯鍵，使之易被血液和其他組織中的非特異性酯質代謝。它對β受體有很強的親和力，也可作用δ和X受體。Davis等［1］首先應用于小兒麻醉。2～12歲的小兒中，此藥與成人無異，瑞芬太尼通過結合孤束核及第9和第10對腦神經中的阿片受體而抑制反射，其鎮痛效能為芬太尼的1．5～3倍，可更大程度的控制圍手術期機體應激反應程度［2］，臨床應用過程中個體差異明顯，應注意用藥的個體化，并根據手術刺激的強弱及時調整藥量。

表10 3組患兒血乳酸水平比較

3．1 瑞芬太尼對手術刺激導致的血流動力學變化的穩定作用

瑞芬太尼用于麻醉誘導、維持、鎮靜時均可引起血壓下降、心率減慢。瑞芬太尼具有抑制氣管插管和手術刺激時血壓升高的作用。瑞芬太尼呈劑量依賴性降低血壓、心率。瑞芬太尼與其他麻醉藥物合用時血壓降低、心率減慢更加明顯。由于小兒循環代償能力強［3，4］，臨床應用中沒有循環被極度抑制的發生，由此可見，該藥麻醉很好的抑制了插管反射及手術應激。瑞芬太尼用于小兒麻醉誘導給藥方式可以分為單次注射及持續輸注，Klemola等［5］研究發現，單次給藥進行氣管插管劑量為4 μg/kg時能夠獲得最佳插管效果，而劑量為為2 μg/kg時部分患兒的插管條件不理想。如果以恒定速度持續輸注用于麻醉誘導，則至少需要以0．2 μg·kg－1·min－1的速度輸注10 min以上，方能達到滿意的插管效果。

本研究結果顯示麻醉誘導后，3組患兒的血壓均比麻醉前下降。以A組瑞芬太尼0．5 μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后0．25 μg· kg－1· min－1持續輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg。患兒血液動力學變化穩定。復合瑞芬太尼和異氟醚應用于1．5～20個月的嬰幼兒，發現該藥組合能夠提供穩定的血流動力學，且麻醉恢復迅速、充分［6］。Weale等［7］應用瑞芬太尼于小兒心臟外科手術中，認為其用量達到 1．0 μg·kg－1·min－1或更大時可以抑制因心臟手術刺激引起的血糖升高和心動過速，但同時指出，在復雜小兒先天性心臟病患兒應用瑞芬太尼時必須慎重，因為大劑量應用瑞芬太尼可以明顯降低術中血壓和導致心動過緩。由于瑞芬太尼獨特的體內代謝過程，即幾乎不受肝、腎功能的影響，即使應用于2歲以下的嬰幼兒，術后呼吸恢復依然滿意，可以早期拔出氣管插管，這使得它在新生兒心臟外科手術中越來越受歡迎［8］。

3．2 瑞芬太尼對手術刺激導致的應激激素變化的影響 正常的應激反應是機體有利的防御機制，可以使心率增快、心輸出量增加，提高機體的準備狀態，增強機體的適應能力，使機體耐受麻醉、手術的刺激。心臟外科手術誘導、氣管插管、切皮、鋸胸骨、體外循環、縫合后等操作常引起血壓和心率的升高，手術以及麻醉刺激除引起原發因素的直接效應外，還出現以交感—腎上腺髓質和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸興奮為主的神經內分泌反應，以及細胞和體液中某些蛋白質成分的改變和一系列功能代謝的變化，導致垂體促腎上腺皮質激素分泌增加，從而引起血漿皮質醇分泌增加。急劇升高的血漿皮質醇水平，使機體處于高代謝狀態，造成血糖升高，脂肪分解，蛋白質消耗。

本研究表明，通過對3組患兒ACTH、COR監測，證實瑞芬太尼對應激激素的分泌具有良好的調節作用。尤其A組更充分體現了這一作用。瑞芬太尼在體外循環心內直視手術中的應用有其特殊性，體外循環低溫期間，保持適度的應激狀態、維持穩定的血流動力學是保證重要臟器灌注、手術成功的前提，是降低術后并發癥的發生率、決定和影響術后患兒轉規的重要前提。本研究發現心臟手術期間不同時段的刺激強度不等，應激反應也有強有弱，A組在持續輸注的基礎上，體外循環前增加劑量，能有效的抑制短時間應激性激素的釋放［9，10］。

3．3 瑞芬太尼對手術刺激導致的血糖、血乳酸變化的影響血糖指血中的葡萄糖，血糖水平是相當恒定的。血糖來源主要為腸道吸收、肝糖元分解或肝內糖異生生成的葡萄糖釋入血液內。血糖的去路則為周圍各組織以及肝臟的攝取利用，包括轉變為氨基酸和脂肪。機體對血糖來源和去路的整體周密調控是維持血糖水平恒定的基礎。手術和麻醉的刺激可引起交感-腎上腺系統興奮，兒茶酚胺大量釋放，表現為血壓、心率增快，血糖、血乳酸增加。各種緊張性刺激均可引起腎上腺皮質激素的分泌增加，促使糖皮質激素增加。在本研究中以體外循環期間增加最為明顯。

理想的小兒先天性心臟病手術麻醉鎮痛藥物應該具有以下特性:作用強、起效快、藥物代謝動力學和藥效動力學穩定，代謝產物無生物活性，同時對血流動力學影響小，不良反應小而瑞芬太尼正是這樣的一種藥物。由于它的這些特性使得其在小兒先天性心臟病手術麻醉領域中得到了廣泛的應用，但是對該藥在小兒先天性心臟病手術麻醉中的應用研究卻仍然處在初級階段，很多方面尚未得到認知和共識，需要更廣泛深入的研究。

本研究中 A 組瑞芬太尼 0．25 μg·kg－1·min－1持續輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg能更有效的抑制應激反應。B組瑞芬太尼 0．5 μg·kg－1·min－1持續輸注，不能很好的抑制手術中體外循環30min、停機前、拔管后的應激反應。C組手術開始時瑞芬太尼用量達20 μg/kg，體外循環前追加至30 μg/kg。沒有持續泵入瑞芬太尼，造成在血液動力學、ACTH、COR、血乳酸的變化明顯大于A、B兩組。

3組心臟復跳期間均無心動過緩和低血壓，似乎更適合國人小兒心臟手術的麻醉，在術后停藥后瑞芬太尼很快水解失去活性［11，12］，自主呼吸恢復快可早期氣管拔管，但同時術后疼痛很快出現，這就對應用該藥提出了更高的要求，需提前規范化鎮痛。也有報道提出應用瑞芬太尼會導致患兒術后痛覺增敏及術后鎮痛藥物用量增加［13］。

綜上所述，瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術麻醉中，可穩定各種應激反應指標，使用安全，可控性良好，術畢蘇醒迅速，完全。芬太尼0．25 μg·kg－1·min－1持續輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg能更有效的抑制應激反應。是適宜的小兒麻醉方案。

1 Davis PJ，Ross AK，Stiller RL，et al．Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized children 2 ～12 years of age．Anesth Analg，1995，80:93．

2 吳新民，葉鐵虎，岳云，等．國產注射用鹽酸瑞芬太尼有效性和安全性的評價．中華麻醉學雜志，2003，23:245．

3 Weal NK，Rogers CA，Cooper R，et al．Effect of remifeatanil if infusion rate on tress response to the prebypass of paediatric cardiac surgery．Br J Anaesth，2004，94:187．

4 盛婭儀，徐振邦．瑞芬太尼的藥理學和臨床應用．中國新藥與臨床雜志，2004，20:142．

5 Klemola UM，Hiller A．Tracheal intubation after induction of anesthesia in children with propofol-remifentanil or propofol-rocuronrum．Can J Anaesth，2000，47:854-859．

6 Fubert L，Reyntjens K，Wolf D，et al．Remifentanil infusion for cardiac catheterization in children with congenital heart disease．Acta Anaesthesiol Scand，2002，46:355-360．

7 Weale NK，Rogers CA，Cooper R，et al．Effect of remifentanil infusion rate on stress response to thepre-bypass phase of pediatric cardiac surgery．Br J Anaesth，2004，92:187-194．

8 Davis PJ，Galinkin J，McGowan FX，et al．A randomized multicenter study of remifentanil compared with halothane in neonates and infants undergoing pylomyotomy I Emergence and recovery profiles．Anesth Analg，2001，93:1380-1386．

9 Engelman RM，Haag B，lemeshow S，et al．Mechanism of plasma catecholamine increased during coronary artery bypass and valve procedures．J Thorac Cardiovass Surg，1983，86:608-610．

10 Schwinn DA，Leone BJ，Spahn DR，et al．Desensitization of myocardial β-adrenergic receptors during CPB．Circulation，1991，6:2559-2567．

11 莊心良，曾因明，陳伯鑾主編．現代麻醉學．第3版．北京:人民衛生出版社，2003．525．

12 張燕，李翃斌，胡佳燕．瑞芬太尼與芬太尼在胸腔鏡手術中的麻醉效果比較．中國基層醫藥，2010，17:2367-2368．

13 谷志杰，張滿和，高金貴，等．國人瑞芬太尼藥代動力學觀察．河北醫藥，2009，31:3430-3431．