OSAS患者血清同型半胱氨酸水平與胰島素抵抗及其相互關系

鄧遠飛 曾文雙 賴敏超

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種常見的睡眠障礙疾病。國外研究表明，OSAS 與胰島素抵抗獨立相關［1］，胰島素抵抗可影響同型半胱氨酸（Homocysteinemia，Hcy）的代謝，引起高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）［2］，而后者是腦梗死的獨立危險因素［3］。本研究通過觀察OSAS 患者血清Hcy 水平與胰島素抵抗的關系，探討引起OSAS患者血清Hcy水平升高的內在機制，進而為預防OSAS患者HHcy引起的腦梗死提供客觀依據。

1 對象與方法

1.1 對象 經整夜便攜式多導睡眠監測儀監測，根據入選者是否患OSAS，將其分為OSAS組（AHI≥5次／h）和對照組（AHI＜5 次／h）。入選者共82例，其中OSAS組42例［男22例，女20例，平均年齡（56.59±13.96）歲］，對照組40 例［男21 例，女19例，平均年齡（57.40±12.80）歲］，2組平均年齡、性別構成比之間的差異無統計學意義（P＞0.05）。入選者應排除慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重營養不良及感染。所有入選者在實驗過程中均未服用可影響實驗結果的藥物（如甲氨蝶呤、葉酸、多種維生素等）。

1.2 方法

1.2.1 監測當天禁止飲酒、咖啡及服用鎮靜安眠類藥物，當晚22：00后按平時生活習慣入睡，采用冰島MEDCARE的EMBLA40睡眠呼吸監測儀對患者進行整夜7 h的睡眠監測，睡眠呼吸指標包括口鼻氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度、脈搏、體位等。所記錄體位均為患者睡眠常態下體位。受試者監測當晚睡眠時間至少≥4 h 才能入選。所有監測資料、原始數據經儀器自動分析后再由人工復核修正，以確保檢測結果的準確性。以2003年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案）》作為診斷和病情分度標準［4］。

1.2.2 生化指標的測定 睡眠呼吸監測完成當天早晨，采集空腹血液標本。Hcy采用用化學發光法測定，空腹胰島素采用放射免疫法測定。為了更好預測和評估胰島素抵抗，采用胰島素抵抗的體內穩態模式評估方法，HOMA－IR＝空腹胰島素（μIU／ml）×空腹血糖（mmol／L）／22.5。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS11.5軟件，數據用均數±標準差（±s）表示，2組均數的比較采用獨立t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗，兩因素相關性研究采用Pearson相關分析，并進行偏相關分析，排除年齡、體重指數的影響。

2 結 果

2.1 一般資料比較 2 組腰圍、BMI、低密度脂蛋白以及高血壓病、糖尿病患病率之間的差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 OSAS 組和對照組胰島素抵抗的各指標及Hcy水平比較 OSAS 組的空腹胰島素、HOMAIR、Hcy水平均較對照組高（P＜0.05或P＜0.01）（表2）。

2.3 OSAS組HOMA－IR、Hcy與各指標的關系先用pearson相關分析法分析HOMA－IR、Hcy 與其它指標的相關性，考慮到年齡、肥胖等因素的混淆作用，還進行了偏相關分析，校正年齡、BMI的影響（表3）。

表1 OSAS組和對照組的一般情況比較

表2 OSAS組和對照組胰島素抵抗指數、血清Hcy水平的比較

表3 OSAS組血清Hcy水平與其它各項指標的相關和偏相關分析

由表3可以看出，在OSAS患者中血清Hcy水平與HOMA－IR、AHI、空腹血糖呈正相關，其中與HOMA－IR 相關性最強，AHI次之。在使用偏相關分析校正年齡、BMI的影響后Hcy 與HOMA－IR仍呈正相關，而與AHI呈中度正相關。

3 討 論

研究證明，OSAS是腦梗死的獨立危險因素［5］，且與腦梗死的許多其它危險因素如高血壓病、糖尿病、高血脂等具有高度的相關性［6］。因此，研究OSAS引起腦梗死的內在機制，并盡早采取針對性的干預措施，對于腦梗死的早期預防具有重要的臨床意義。

3.1 OSAS與胰島素抵抗的相關性 本研究中，OSAS組的空腹胰島素、HOMA－IR 與對照組比較，均明顯升高。經Pearson 相關分析發現，OSAS 患者的HOMA－IR 與AHI呈高度正相關。以上結果提示，OSAS 患者體內存在胰島素抵抗，且病情越重，胰島素抵抗程度越重，這與Makino、Kono等的研究結果是一致的［1］。既往有的學者認為OSAS與胰島素抵抗的相關性完全取決于受試者的肥胖程度，在校正體重的影響后，OSAS與胰島素抵抗之間并無明顯的相關性［7］。但在本研究中使用偏相關分析校正BMI及年齡的影響后，HOMA－IR 與AHI仍呈高度正相關。這些結果提示HOMA－IR 獨立于BMI及年齡的影響，與OSAS的嚴重程度之間存在著正相關。此外，尚有國外文獻報道經鼻正壓通氣治療可改善OSAS患者的HOMA－IR，進一步支持 了OSAS 與HOMA－IR獨立相關的觀點［8］。本研究中OSAS組糖尿病患病率雖較對照組高，但差異并無統計學意義，至于OSAS患者以后糖尿病發病風險是否會比對照組高，尚待進一步觀察隨訪。

3.2 OSAS 患者血清Hcy 水平升高 本研究發現，OSAS組血清Hcy水平較對照組明顯升高。在校正BMI及年齡的影響后，Hcy仍與AHI呈中等程度正相關。以上結果提示，OSAS 患者的血清Hcy水平升高，且OSAS 程度越重，Hcy升高越明顯。與本研究結果類似的是，Yavuz、Sariman等已證實，OSAS患者體內Hcy水平升高，且認為OSAS是高同型半胱氨酸血癥的獨立危險因素［2，9］。使用CPAP治療的OSAS 患者，尤其是每晚使用≥4 h的患者，治療6個月后血清Hcy水平可顯著下降，而對于拒絕使用CPAP 治療者血清Hcy水平并無明顯變化［10］。近年來已證實HHcy是腦梗死的一個獨立危險因素［6］，補充葉酸、維生素B12 可降低Hcy水平，使腦梗死的發生率下降［11］。那么可否通過CPAP治療降低OSAS患者的血清Hcy水平，進而減少腦梗死的發生，對此尚需進一步觀察隨訪。

3.3 血清Hcy與胰島素抵抗指數的關系 已有的研究表明，高同型半胱氨酸血癥與胰島素抵抗密切相關，胰島素作用障礙可影響Hcy的代謝［2］。那么OSAS患者的高同型半胱氨酸血癥，是否同樣源于其胰島素抵抗作用的增強，此前尚未見報道。本研究發現，OSAS患者Hcy水平與HOMA－IR 呈正相關。在消除年齡及BMI的影響后，Hcy與HOMAIR 仍呈高度正相關。這提示在OSAS患者中，因胰島素抵抗作用的增強，Hcy 的代謝通路受阻，進而形成高同型半胱氨酸血癥。

綜上所述，OSAS患者的HOMA－IR及血清Hcy水平升高，且血清Hcy水平與HOMA－IR存在高度相關性，這說明OSAS可能通過胰島素抵抗作用的增強而影響Hcy代謝，引起高同型半胱氨酸血癥，進而導致腦梗死的發生。

1 Makino S，Handa H，Suzukawa K，et al.Obstructive sleep apnoea syndrome，plasma adiponectin levels，and insulin resistance.Clin Endocrinol（Oxf），2006，64（1）：12－19.

2 Yavuz Z，Ursavas A，Ege E，Homocysteine levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome.Tuberk Toraks，2008，56（1）：37－42.

3 Soonthornpun S，Setasuban W，Thamprasit A.Correlation between change in serum homocysteine levels during hyperinsulinemia and insulin sensitivity.J Med Assoc Thai，2007，90（8）：1506－1511.

4 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案）.中華結核和呼吸雜志，2003，42（8）：594－597.

5 Benjamin JA，Lewis KE.Sleep－disordered breathing and cardiocascular disease.Postqrad Med J，2008，84（987）：15－22.

6 Yaggi HK，Concato J，Kernan WN，et al.Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death.N Engl J Med，2005，353（19）：2034－2041.

7 Kono M，Tatsumi K，Saibara T，et al.Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome.Chest，2007，131（5）：1387－1392.

8 Dorkova Z，Petrasova D，Molcanyiova A，et al.Effects of continuous positive airway pressure on cardiovascular risk profile in patients with severe obstructive sleep apnea and metabolic syndrome.Chest，2008，34（4）：686－692.

9 Sariman N，Levent E，Aksungar FB，et al.Homocysteine levels and echocardiographic findings in obstructive sleep apnea syndrome.Respiration，2010，79（1）：38－45.

10 Steiropoulos P，Tsara V，Nena E，et al.Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome.Chest，2007，132（3）：843－851.

11 Saposnik G，Ray JG，Sheridan P，et al.Homocysteine－lowering therapy and stroke risk，severity，and disability：additional findings from the HOPE2 trial.Stroke，2009，40（4）：1365－1372.