脂肪細胞因子與胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用

羅揚拓，朱承睿，武 元(綜述)，李 驄(審校)

(1.中國醫科大學七年制92期，遼寧 沈陽110001;2.大連醫科大學基礎醫學院，遼寧 大連116044)

非酒精性脂肪肝性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。NAFLD通常被認為是一種良性及靜止的病變，但可在較短期內發展為不可逆的肝損害，其中25%可能進一步演變為纖維化和肝硬化，甚至引起肝衰竭和死亡［1］。近年來，隨著生活水平的改善和生活方式的改變，NAFLD的發病率不斷升高，但其病因和發病機制尚未完全闡明，目前認為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是NAFLD患者的一個基本特征。研究表明，瘦素(leptin)［2］、脂聯素(adiponectin)［3］、抵抗素(resistin)［4］、內臟脂聯素(visfatin)［5］、視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)［6］等多種脂肪細胞因子可通過IR參與NAFLD的形成?，F就近年來一些主要脂肪細胞因子與IR在NAFLD中的作用進行綜述。

1 瘦素

1994年Zhang等［7］首次成功克隆了ob/ob小鼠的肥胖基因，由其編碼的含有167個氨基酸多肽被命名為瘦素，由白色脂肪組織合成分泌，主要功能是調控進食和能量消耗。生理情況下，瘦素分泌增加可以反饋抑制胰島素的分泌，使胰島素介導的脂肪合成作用與瘦素釋放作用都下降，瘦素的分泌也必然回落，三者之間通過負反饋機制保證精確的相互調節。

瘦素可通過調控胰島素信號通路中的多種信息分子對胰島素分泌和IR起重要作用［8］。研究表明，瘦素經激活酪氨酸激酶2，使胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)磷酸化，從而激活胰島素的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號途徑。IRS-1中的磷酸酪氨酸還可以與生長因子受體結合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2，GRB-2)結合，激發有絲分裂原激活蛋白(Ras/Raf/MAP)激酶途徑。瘦素可能減弱 GRB-2與IRS-1的結合，由PI激酶催化的IRS-1酪氨酸磷酸化是胰島素受體信號連鎖中的主要環節，而且GRB-2進一步介導其他信號轉導。因此，瘦素使GRB-2與IRS-1結合減弱，表明瘦素可能拮抗胰島素的功能;瘦素激活酪氨酸激酶的可以誘導并激活信號轉導和轉錄活化蛋白3表達靶基因，協同產生抑制食欲和促進能量消耗的中樞效應。一旦這些環節缺陷，就會出現瘦素抵抗、IR。

肥胖時因瘦素抵抗而呈現高瘦素血癥，胰島的瘦素受體敏感性下降，引起β細胞除極化，促進胰島分泌，使正常的瘦素-胰島素軸反饋機制破壞，導致IR和高胰島素血癥。IR可減弱胰島素對脂肪代謝的調節作用，使脂肪組織分解釋放游離脂肪酸(free fatty acids，FFA)增多，內臟組織脂肪動員多于皮下組織，FFA可直接由門靜脈入肝，引起肝細胞內FFA堆積過多。一方面，高水平的FFA通過血糖血脂循環干擾肌肉組織對胰島素的敏感性;另一方面，又可通過抑制胰島素信號轉導并減少胰島素的清除，加重IR［9］。研究發現，肥胖及部分NAFLD患者血清瘦素明顯升高，這種高水平的內源性瘦素不僅無助于肥胖患者的體質量控制，還可引起IR，提示這部分患者體內存在瘦素抵抗，從而使NAFLD發展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化。所以瘦素水平升高可加重IR，引起高胰島素血癥和(或)肝內胰島素信號轉導改變，使外周脂肪分解，血中FFA增加，促使肝細胞內FFA堆積，導致脂肪肝的發生［2］。

大量的臨床研究發現，NAFLD患者血清瘦素濃度增加，存在瘦素抵抗，并且這種現象與IR關系密切。NAFLD患者的組織細胞對胰島素敏感性下降，出現高胰島素血癥和IR，并產生與胰島素相關的肝內脂肪蓄積，又可通過改變胰島素信號傳遞，提高肝細胞內脂肪酸的濃度，使三酰甘油的合成增加，形成脂肪肝［10］。

2 脂聯素

脂聯素是最早由Scherer等［11］發現的脂肪細胞分泌最為豐富的一種含有244個氨基酸殘基的多肽類激素，也是一種胰島素增敏激素，可以促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強胰島素的糖元異生作用，抑制肝臟的糖生成，是機體脂質代謝和血糖穩態的調控網絡中的重要調節因子之一。在能量代謝、IR和NAFLD的形成等生理及病理生理過程中發揮重要的調節作用。

研究發現，在肥胖癥、糖耐量異常及脂代謝異常等IR相關性疾病中，血漿脂聯素水平明顯下降，且與IR和高胰島素血癥呈負相關［12］。脂聯素與其受體結合后，通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體α、腺苷酸活化蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶等信號轉導途徑增強葡萄糖攝取及脂肪酸氧化。另有研究顯示，ob/ob小鼠轉基因過度表達脂聯素后，基礎葡萄糖、胰島素水平均下降，葡萄糖利用增加，β細胞功能改善，脂質清除加快，并增加脂肪細胞脂質聚集，使肝臟、骨骼肌中脂質減少。大量動物實驗和臨床觀察都發現脂聯素表達降低與IR的發生發展有關，脂聯素水平下降能導致IR，IR發生后，脂聯素水平進一步下降，脂聯素下降和IR之間是互為因果的關系［13］。有報道脂聯素與IR在NAFLD肝纖維化進程中可能起重要作用，脂聯素水平的降低可加重IR，IR可致血脂代謝紊亂，加重肝臟脂肪沉積，并進一步誘發對肝臟的“多重打擊”，引起細胞外基質的生成過多，形成脂肪性肝纖維化甚至肝硬化［3］。

3 抵抗素

抵抗素是Steppan等［14］首次發現的一種脂肪細胞因子，因其可影響與胰島素作用相關的葡萄糖代謝以及脂代謝，具有對抗胰島素的作用而被命名。

許多報道抵抗素可以引起IR，抵抗素是如何引起IR的，至今不是很清楚。抵抗素可能通過作用于胰島素受體和胰島素受體底物、上調細胞因子信號轉導抑制因子3、增加FFA含量、作用于葡萄糖載體蛋白4等途徑引起IR。研究顯示，肥胖者血清抵抗素是正常體質量者的2.6倍，同時發現肥胖者抵抗素水平的增加與體質量指數增加和IR指數呈正相關，從而說明抵抗素在IR中扮演了重要的角色。研究還發現［4］，代謝綜合征患者血清抵抗素水平明顯升高，可能是引起機體產生IR的重要因素。高抵抗素血癥使胰島素對脂肪組織的脂解抑制作用減弱，導致血FFA升高，而高FFA又與IR的發生密切相關。但是，最近有研究者發表了不同的見解，Le等［15］檢測了125例中年女性和120多例健康年輕人的血清抵抗素水平后發現，血清抵抗素與體質量指數、腰臀比及指數均無相關性;他們還發現血清抵抗素在體質量正常、肥胖的非糖尿病及2型糖尿病的青少年中沒有明顯差別。另外，有研究者發現，糖尿病患者血清抵抗素水平顯著高于正常人血清抵抗素水平，但不與IR或肥胖相關［16］。肝臟是抵抗素最重要的靶器官，動物實驗表明抵抗素與肝臟的糖脂代謝、肥胖、IR有關，但人類此作用尚存在爭議。

4 RBP4

RBP4是一種主要來源于肝臟和脂肪細胞的轉運蛋白。過去認為其作用是轉運血液中的維生素A。而近期的研究發現，RBP4作為一種脂肪細胞因子，可能具有引起IR的作用，參與一系列與IR相關疾病，包括糖尿病、代謝綜合征、NAFLD的發生發展。

Yang等［6］最早在小鼠實驗中發現，當剔除脂肪特異性葡萄糖轉運蛋白4基因后，小鼠肌肉和肝臟內繼發IR，小鼠脂肪組織內RBP4的表達升高。在多種遺傳和飲食誘導的IR小鼠模型中，血清RBP4水平均顯著升高，且血清RBP4水平與胰島素水平呈顯著正相關。進一步研究發現，在RBP4轉基因鼠肌肉組織中，胰島素刺激狀態下PI3K活性下降30%，而RBP4基因剔除純合子和雜合子小鼠肌肉組織PI3K活性均增強了80%。正常小鼠注射RBP4后，肌肉組織胰島素刺激的PI3K活性降低34%，IRS-1酪氨酸磷酸化降低24%，但對胰島素受體的酪氨酸磷酸化和胰島素受體及IRS-1蛋白表達無影響。給予合成型維甲酸類藥物可降低血清RBP4水平，且恢復肌肉組織IRS-1的磷酸化水平，表明RBP4能促使肌肉組織發生IR。此外，RBP4還可直接誘導肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因的表達，增加肝糖輸出，促進IR的發生［17］。一些研究希望能找到RBP4與NAFLD的關系，Seo等［18］研究發現，NAFLD 患者中血清RBP4水平明顯增高并且RBP4是與NAFLD關聯的獨立相關因素。然而，Nobili等［19］對59例通過活檢證實是脂肪肝的兒童進行研究，發現血清RBP4的水平在單純性脂肪肝、邊緣脂肪性肝炎、脂肪性肝炎中逐級遞減。Schina等［20］通過對配對的成年NAFLD及健康個體進行調查，也發現NAFLD個體血清RBP4水平明顯低于對照組，從而在成人范圍內證實了 Nobili的研究。Alkhouri等［21］的研究也顯示，NAFLD非肝硬化的個體血清RBP4水平明顯高于NAFLD肝硬化個體，但是單純性脂肪肝與脂肪性肝炎個體內血清RBP4水平的差異無統計學意義。因此，關于血清RBP4水平與NAFLD的關系，目前仍然沒有較一致的結論。

5 內臟脂聯素

Fukuhara等［22］利用差異顯示技術在人和小鼠內臟脂肪中提取了一種新的脂肪細胞因子即內臟脂聯素(visfatin)，因主要由內臟脂肪細胞分泌而命名。內臟脂聯素不僅增加胰島素的敏感性，而且具有類胰島素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素水平，甚至誘導脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取并抑制肝臟組織中葡萄糖生成，表明內臟脂聯素可能在防止IR的發生中起重要作用。

目前內臟脂聯素與IR的關系尚未十分清楚。Kralisch等［23］研究了激素對內臟脂聯素基因表達的影響，將脂肪細胞和地塞米松進行體外培養，發現內臟脂聯素mRNA的表達增加了1.5倍，而與生長激素、腫瘤壞死因子α和異丙腎上腺素分別培養時，內臟脂聯素mRNA的表達則分別減少了45%、36%和43%，說明IR所致的激素水平改變，能夠調節內臟脂聯素mRNA的表達，提示內臟脂聯素可能是引起肥胖和IR的重要環節。Lee等［24］研究發現，通過有氧訓練可降低青壯年女性肥胖者血漿中內臟脂聯素的水平及IR的發生。對糖尿病小鼠的研究發現，內臟脂聯素在降低血糖和胰島素水平的同時，還可以通過增加PPAR和脂聯素基因的表達而增加胰島素的敏感性。Wen等［5］利用FFA作用于脂肪細胞誘導IR，發現脂肪細胞中內臟脂聯素 mRNA表達增加;而內臟脂聯素mRNA表達的下調可以促使FFA對胰島素的敏感性的損害，由此提示內臟脂聯素對胰島素的敏感性有一定的保護作用。但也存在不同觀點，臨床研究表明，在一定條件下FFA水平升高能誘導IR，但并不影響血漿內臟脂聯素水平及其mRNA表達，故認為內臟脂聯素與IR無關［25］。

脂肪細胞因子對機體物質能量代謝有重要作用，尤其在肥胖及IR中的作用日漸突出，脂聯素、瘦素能改善IR，而抵抗素、RBP4及內臟脂聯素與IR之間的關系尚存爭議。IR在NAFLD的發病機制中扮演十分重要的角色，因此進一步研究脂肪細胞因子與IR的關系及其在NAFLD中的作用，對NAFLD的診斷及治療具有重要意義。

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