炎性反應(yīng)在肺癌發(fā)生中的作用

張菁華(綜述)，白漢生(審校)

(1.菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校，山東 菏澤274000;2.菏澤市立醫(yī)院急診科，山東 菏澤274000)

據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2002年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，肺癌居惡性腫瘤發(fā)病率及病死率的第一位［1］。隨著我國(guó)人口自然增長(zhǎng)和人口老齡化進(jìn)程加劇，肺癌的發(fā)病與死亡將在相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)居我國(guó)惡性腫瘤的首位［2］。因此，研究探討炎性反應(yīng)在肺癌發(fā)生中的作用對(duì)肺癌的預(yù)防具有重要價(jià)值。

1 炎性反應(yīng)在肺癌發(fā)生中的作用

關(guān)于炎性反應(yīng)在肺癌發(fā)生中作用的研究是醫(yī)學(xué)界的一研究熱點(diǎn)，流行病學(xué)專家多年研究慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多種癌癥中會(huì)聯(lián)合出現(xiàn)慢性炎癥，慢性炎癥的持續(xù)存在在啟動(dòng)、維持、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用［3］。研究證實(shí)［4］，石棉纖維或硅粉塵引起的石棉沉著病和硅沉著病與間皮瘤及肺癌相關(guān)，由于長(zhǎng)期或周期性地受石棉纖維、硅粉塵、吸煙引起的支氣管炎與肺癌的形成相關(guān)。

炎癥部位的細(xì)胞因子、趨化因子的持續(xù)存在和由其引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，趨化炎性細(xì)胞聚集，增加活性氧產(chǎn)物的產(chǎn)生，導(dǎo)致DNA氧化損傷。有DNA損傷或發(fā)生了基因突變的增殖細(xì)胞在富含炎性細(xì)胞和多種生物因子的微環(huán)境中繼續(xù)失控性增殖，修復(fù)程序混亂，最終癌變。

2 巨噬細(xì)胞在肺癌發(fā)生中的作用

巨噬細(xì)胞來源于CD34+骨髓祖細(xì)胞，后者不斷增殖并以前單核細(xì)胞的形式釋放進(jìn)入血液，成為單核細(xì)胞滲出到組織，參與多種不同的生命活動(dòng)，包括組織重塑、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、清除凋亡細(xì)胞及創(chuàng)傷愈合等［5］。

外周血單核細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體腫瘤組織中而演變成的巨噬細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是腫瘤相關(guān)慢性炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞，它在炎癥與腫瘤之間的關(guān)系是近年的研究熱點(diǎn)［6］。以往多認(rèn)為巨噬細(xì)胞是起抗腫瘤效應(yīng)的一種免疫細(xì)胞，構(gòu)成機(jī)體抗腫瘤的第一道免疫防線。然而深入研究發(fā)現(xiàn)［7］，巨噬細(xì)胞并不能完全有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和殺傷腫瘤細(xì)胞，而是參與了腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程。腫瘤發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞受趨化因子作用被征集到腫瘤部位，并擔(dān)當(dāng)起營(yíng)養(yǎng)的功能，促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。一旦被激活，巨噬細(xì)胞就成為腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶的主要來源。巨噬細(xì)胞分泌的各種促炎性反應(yīng)因子也可發(fā)揮腫瘤生長(zhǎng)因子的作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和新生血管的形成［8，9］。

在肺癌中Welsh等［10］發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞主要位于腫瘤間質(zhì)和腫瘤島中。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)通過刪除巨噬細(xì)胞亦證明，巨噬細(xì)胞的存在對(duì)于不同類型實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤的生長(zhǎng)是必需的。體外通過將腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，證實(shí)巨噬細(xì)胞分泌的物質(zhì)可刺激腫瘤細(xì)胞增殖。

3 核因子κB在肺癌發(fā)生中的作用

核因子 κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用，具有廣泛的生物活性，可高效誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡、免疫刺激等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，參與介導(dǎo)了病毒復(fù)制、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞凋亡和增殖等重要病理、生理過程的基因調(diào)控，它在免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)的發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵的“樞紐”作用［11］。

NF-κB是炎癥觸發(fā)的一種關(guān)鍵蛋白，是聯(lián)系炎癥和腫瘤的重要樞紐分子。NF-κB在巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞和發(fā)炎組織的其他細(xì)胞中都極為活躍，它的異常激活可能在從慢性炎癥到癌癥的過程中起到了促進(jìn)作用。NF-κB引起肺癌的機(jī)制尚不明確，可能是由于煙霧中化學(xué)物質(zhì)可以引起支氣管損傷進(jìn)而導(dǎo)致支氣管炎癥，而炎癥中的多種細(xì)胞因子及趨化因子可以活化NF-κB，活化的NF-κB易位到細(xì)胞核，結(jié)合特定的靶序列并誘導(dǎo)與癌癥有關(guān)的基因表達(dá)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明［12］，在肺癌組織中NF-κB的表達(dá)顯著高于正常肺組織，提示NF-κB在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。

4 環(huán)氧合酶2在肺癌發(fā)生中的作用

環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)又稱前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶，為花生四烯酸合成前列腺素的限速酶。炎性介質(zhì)及癌基因的作用可誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)上調(diào)并介導(dǎo)前列腺素的合成。目前它有兩個(gè)亞型，即COX-1(構(gòu)建型)和COX-2(誘導(dǎo)型)。

COX-2為一種誘導(dǎo)型酶，靜息時(shí)不表達(dá)，只有在細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素、癌基因等促分裂劑刺激下產(chǎn)生［13］。近年來研究表明［14-17］，COX-2 不僅在炎性反應(yīng)中起重要作用，而且尚在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、分化、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等方面可能有重要作用，它可通過刺激腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤血管形成、增加細(xì)胞侵襲力、抑制機(jī)體免疫功能、促進(jìn)癌前病變向腫瘤轉(zhuǎn)化等促進(jìn)腫瘤的形成。因此，許多腫瘤組織中COX-2呈高表達(dá)。COX-2不僅在肺癌組織有很強(qiáng)的表達(dá)，而且在肺原位癌和癌前病變中也有很強(qiáng)的表達(dá)，如COX-2頻繁地在肺和增生的支氣管上皮細(xì)胞(如支氣管腺瘤樣增生)中高表達(dá)，還可在小鼠腫瘤易感性增加的腫瘤前期細(xì)胞中高水平表達(dá)。因此，有學(xué)者認(rèn)為COX-2是肺癌發(fā)生、發(fā)展的一種致癌因素。

COX-2抑制劑可降低COX-2表達(dá)，而且可以增強(qiáng)其他抗腫瘤藥物的療效，證實(shí)了COX-2參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展。流行病學(xué)調(diào)查表明［18-20］，非甾體類抗炎藥能預(yù)防結(jié)直腸癌、胃癌、乳癌以及肺癌的發(fā)生，長(zhǎng)期、規(guī)律服用非甾體類抗炎藥能降低上述腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，人們開始嘗試從炎癥角度探討抗腫瘤藥物的開發(fā)與應(yīng)用。目前以NF-κB為靶點(diǎn)治療惡性腫瘤有多個(gè)策略，主要利用NF-κB抑制劑來進(jìn)行治療，其在肺癌治療上已有進(jìn)展。NF-κB被當(dāng)作抗癌藥物靶標(biāo)的前景越來越被科學(xué)家們所看好。一些制藥企業(yè)正在研發(fā)NF-κB抑制劑，甚至一些科技水平較低的物質(zhì)(如綠茶、紅酒)中具有抗癌作用的活性成分也被證明能夠抑制NF-κB的活性。非甾體類抗炎藥有抗腫瘤作用，但目前的研究多限于體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，這類藥物防治腫瘤所需劑量、療程以及臨床療效還有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

科學(xué)家們希望通過深入了解慢性炎癥觸發(fā)肺癌的全過程，將抗炎應(yīng)用于抗腫瘤治療中，可以設(shè)計(jì)出新的對(duì)抗腫瘤的藥物。這些知識(shí)也有助于疫苗的開發(fā)和其他增強(qiáng)免疫攻擊腫瘤方法的研究。炎癥為腫瘤的治療提供了一個(gè)廣闊前景，相信隨著炎癥促腫瘤機(jī)制研究的不斷深入，會(huì)為腫瘤的預(yù)防和治療帶來新的啟示和策略。

［1］Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2):74-108.

［2］支修益，張毅.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療現(xiàn)狀與展望［J］.腫瘤研究與臨床，2006，18(6):361-363.

［3］Balkwill F，Charles KA，Mantovani A.Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease［J］.Cancer Cell，2005，7(3):211-217.

［4］Hussain SP，Harris CC.Inflammation and cancer:an ancient link with novel potentials［J］.Int J Cancer，2007，121(11):2373-2380.

［5］Solis M，Goubau D，Romieu-Mourez R，et al.Distinct functions of IRF-3 and IRF-7 in IFN-alpha gune regulation and control of antitumor activity in primary macrophages［J］.Biochem Pharmacol，2006，72(11):1469-1476.

［6］李箐，朱元民，劉玉蘭.炎癥與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2007，9(3):217-219.

［7］Porta C，Subhra Kumar B，Larghi P，et al.Tumor promotion by tumor-associated macrophages［J］.Adv Exp Med Biol，2007，604:67-86.

［8］Mantovani A，Marchesi F，Porta C，et al.Inflammation and cancer:breast cancer as a prototype［J］.Breast，2007，16 Suppl 2:S27-S33.

［9］章必成，王俊，高建飛.炎性反應(yīng)與腫瘤淋巴管生成的關(guān)系［J］.中國(guó)腫瘤，2007，16(7):529-532.

［10］Welsh TJ，Green RH，Richardson D，et al.Macrophage and mastcell invasion of tumor cell islets confers a marked survival advantage in non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(35):8959-8967.

［11］趙建東，王彥君，王世振，等.NF-κB及其相關(guān)分子在變應(yīng)性鼻炎中的作用［J］.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，23(14):668-672.

［12］李奇志，姜艷娥，張勝名，等.非小細(xì)胞肺癌組織中NF-κB和c-myc及p73的表達(dá)與意義［J］.中華腫瘤防治雜志，2007，14(5):324-327.

［13］方征東，李建生.環(huán)氧合酶-2與肝癌關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2006，12(9):519-521.

［14］Mattia C，Coluzzi F.COX-2 inhibitors:pharmacological data and adverse effects［J］.Minerva Anestesiol，2005，71(7/8):461-470.

［15］Fujimoto J，Toyoki H，Sakaguchi H，et al.Clinical implications of expression of cyclooxygenase-2 related to angiogenesis in ovarian cancer［J］.Oncol Rep，2006，15(1):21-25.

［16］谷化平.環(huán)氧化酶-2和CD44v6蛋白在宮頸鱗癌中表達(dá)及臨床意義［J］.生命科學(xué)研究，2008，12(1):87-90.

［17］牛兆山，紀(jì)祥瑞.COX-2與E-cad在子宮內(nèi)膜腺癌組織表達(dá)及其意義［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，43(3):230-233.

［18］Arber N.Cyclooxygenase-2 inhibitors in colorectal cancer prevention:point［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17(8):1852-1857.

［19］Takkouche B，Regueira-Méndez C，Etminan M.Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs:a meta-analysis［J］.J Natl Cancer Inst，2008，100(20):1439-1447.

［20］Harris RE，Beebe-Donk J，Schuller HM.Chemoprevention of lung cancer by non-steroidal anti-inflammatory drugs among cigarette smokers［J］.Oncol Rep，2002，9(4):693-695.